線粒體是細胞的能量工廠和重要的信號樞紐，其擁有自己的基因組——線粒體DNA（mtDNA），由37個基因組成，包括2個核糖體RNA（rRNA）、22個轉運RNA（tRNA）以及13個蛋白質編碼基因，這些蛋白質是氧化磷酸化（OXPHOS）系統的核心亞基。
mtDNA的致病性突變會導致線粒體疾病，其患病率約為五千分之一。患有此類疾病的患者通常表現出線粒體DNA的異質性，即野生型和突變型的mtDNA在單個細胞內共存。mtDNA中的大多數突變是在mtDNA復制過程中出現的錯誤，一旦形成，它們可能會通過母系遺傳影響多代。
目前，大約有100種mtDNA突變已被證實會導致線粒體疾病。這些突變的臨床發病率存在很大差異，只有少數特定位點出現的頻率較高，而大多數位點在臨床上相對罕見。然而，這些mtDNA致病性突變通過母體遺傳的模式仍不清楚。
2024年7月29日，西湖大學蔣敏團隊在 Nature Aging 期刊發表了題為：Maternal age enhances purifying selection on pathogenic mutations in complex I genes of mammalian mtDNA 的研究論文。
該研究在利用線粒體堿基編輯器DdCBE構建的具有人類線粒體基因突變的小鼠模型中證實，線粒體DNA（mtDNA）突變在母系遺傳過程中都受到強烈的純化選擇，更重要的是，這種純化選擇隨著母親年齡的增加而增強，這表明母親年齡較大可能是防止有害mtDNA突變傳遞的一個保護因素，這一發現與母親年齡促進mtDNA突變傳遞的傳統觀念相矛盾，可能對臨床生殖咨詢具有重要意義。
在哺乳動物中，線粒體DNA（mtDNA）是母系遺傳的——即通過雌性生殖細胞傳遞，由于胚胎發生早期的瓶頸效應，卵母細胞中存在的mtDNA只有一部分會傳遞給后代。
來自人類家系的證據表明，某些mtDNA突變在傳遞過程中會受到正向或負向選擇，這可能會影響線粒體疾病的遺傳。然而，這種選擇如何作用于人類致病突變并影響線粒體疾病的遺傳，以及這種選擇過程潛在的規則，仍然未知。
這種知識差距主要歸因于歷史上一直缺乏有效的編輯工具來生成與人類具有相同mtDNA突變的哺乳動物模型。最近，劉如謙團隊等開發了基于DddA的胞嘧啶堿基編輯器（DdCBE）【2】，使得我們能夠對特定的mtDNA位點進行靶向編輯，這為創建特定mtDNA突變哺乳動物模型提供了機會。這些模型對于研究人類線粒體疾病的遺傳模式以及了解遺傳過程中影響選擇的因素至關重要。
在所有人類致病性mtDNA突變中，那些影響呼吸鏈復合物 I （Complex I of the respiratory chain）的突變起著重要作用。復合物 I 是四個呼吸鏈復合物中最大的，是電子進入呼吸鏈的主要位點。復合物 I 基因中mtDNA突變與多種人類疾病相關，包括神經退行性疾病、心血管疾病、骨骼肌疾病和肝臟疾病等等。這些突變在所有已確認的蛋白質編碼基因致病性mtDNA突變中占比最大，超過60%。目前，對于由復合物 I 缺乏引起的線粒體疾病，尚無直接治療方法。這突顯了研究其遺傳模式以找到預防這些疾病傳播策略的重要性。
此前關于小鼠和果蠅的致病性mtDNA突變的幾項研究為該領域提供了寶貴見解。在小鼠中，選擇性阻止了tRNA-Met和Ala基因中具有高水平mtDNA突變的幼崽出生，并且在僅傳遞幾代后，選擇性迅速去除了編碼ND6的基因中的異質性mtDNA突變。在果蠅中，當暴露于29°C的限制溫度時，在早期卵子發生期間，選擇性消除了Cox1突變（復合體 IV 基因中的溫度敏感致死突變）。從這些模型中提出了兩種潛在的選擇機制：生殖細胞線粒體自噬和在復制壓力下健康線粒體的優勢。
然而，這些機制是否普遍適用于哺乳動物的各種類型的mtDNA突變突變，特別是那些導致人類線粒體疾病的突變，仍然不確定。
為了研究由復合物 I （Complex I）基因中mtDNA突變引起的線粒體疾病的傳播模式，研究團隊采用DdCBE堿基編輯器生成了兩種小鼠模型。每個模型在復合物 I 基因（ND1和ND5）中都攜帶一個單點突變，與導致人類線粒體疾病的mtDNA突變體同源。
研究結果表明，這兩種mtDNA突變在母系遺傳過程中都受到強烈的純化選擇，并且主要發生在出生后卵母細胞成熟期間，其中蛋白質合成的增加發揮著至關重要的作用。有趣的是，研究團隊發現，這種純化選擇隨著母親年齡的增加而增強，這表明母親年齡較大可能是防止有害mtDNA突變傳遞的一個保護因素。
這一發現挑戰了普遍認為的隨著母體年齡增加會導致mtDNA突變向下一代傳播更高的傳統觀點，因此，值得在臨床上收集更全面的數據，以進一步了解母親年齡對線粒體疾病傳遞的影響。
最后，研究團隊表示，這項研究可能對臨床生殖咨詢具有重要意義，特別是對于由復合物 I （Complex I）基因的mtDNA突變引起的線粒體疾病。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s43587-024-00672-6
2. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2477-4
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