《NatureGenetics》染色體外DNA會改變癌基因擴增水平

　　惡性膠質瘤（glioblastoma，GBM）是最常見且最具攻擊性的腦癌，標準治療反應很差，兩年生存率僅為15%。最近，《Nature Genetics》的一篇文章發現了GBM腫瘤耐藥的一個關鍵密碼。

　　為了靶向遏制GBM的攻擊性，杰克遜實驗室（Jackson Laboratory，JAX）教授Roel Verhaak和亨利-福特健康系統赫梅林腦腫瘤中心的助理教授Ana C. deCarvalho專門檢查了患者治療前后以及異種移植（PDX）小鼠模型腫瘤細胞進化過程中的基因組變化。

　　報告指出，腫瘤進展通常由位于染色體外的癌基因（oncogenes）驅動。

　　通過患者培養細胞和小鼠腫瘤細胞分析，研究人員發現細胞都保持著相同的基因組病變，這表明PDX小鼠是研究GBM的相對準確且有效的實驗模型。但是在少數情況下，主要的差別在于PDX小鼠和患者培養細胞的癌基因拷貝數。

　　這相當重要。因為癌基因增加或擴增會引發癌癥和幫助癌細胞生存下來，因此研究人員很重視這些基因拷貝數差異。

　　是什么導致了癌基因擴張水平變化？研究人員發現，它們與傳統的染色體序列無關，而是分離自染色體外（extrachromosomal，ec） DNA片段。正常細胞沒有這些DNA片段，但是它們是造成癌基因表達水平升高的主要原因。

　　更具體的調查表明，許多在膠質瘤（glioma tumors）中被擴增的癌基因都跟ecDNA元件有關。

　　“調節ecDNA的癌基因拷貝數賦予腫瘤細胞的選擇優勢還無法充分解釋實驗室或臨床上的一些結果。使用攜帶高頻癌基因擴增ecDNA的GBM患者驅動模型，我們正在研究和測試新型腫瘤特異性組合療法，”deCarvalho說。

　　50年多前，人們首次在顯微鏡下直接觀察到了癌細胞的ecDNA元件，它們是哪里來的仍是一個謎，直到最近，《Nature》雜志才報道了一篇泛泛的研究：將近一半癌癥都有ecDNA。

　　技術限制阻礙了對ecDNA的詳細研究。與染色體DNA不同，ecDNA在腫瘤生長過程中被不一致地遺傳繼承。也就是說，當癌細胞分裂時，染色體上的DNA幾乎總能精確地被復制下來，而ecDNA的遺傳似乎更為隨機，有時兩個子細胞都繼承了ecDNA，有時它們會在某個細胞體內終結傳遞。

　　“它讓腫瘤細胞之間很快產生了異質性，這有助于加速癌癥發展，”VerhaakSHUO 。“它也為細胞提供了更多逃避壓力的方法，在嚴峻條件下，如化療或輻射，至少先保證一部分細胞生存。”

　　ecDNA被相對忽視的另一個原因是標準測序方法很難檢測到它們，而且也不能將其準確地與染色體DNA分離。通過這篇文章，ecDNA將吸引更多關注，這項工作將加速解釋為什么某些癌癥比其他癌癥更難以治療而且耐治療性發展迅速。

　　“我認為靶向ecDNA的癌癥治療極具潛力，我們現在正在開發基于測序的操作手冊來幫助人們更高效地鑒定ecDNA。更大的目標是研究為什么會出現ecDNA元件，以及它們是怎么形成的，然后阻斷這些機制就有辦法阻止癌癥進化，甚至癌癥發病。”