一個對中國患者極其重要的肺癌新藥

　　摘要：

　　? 三代EGFR靶向藥物奧希替尼，全面優于化療。

　　? 對亞裔不吸煙女性患者效果尤其好。

　　? 對腦轉患者同樣有效。

　　? 使用必須配合基因測序。

　　（一）

　　上個月，音樂之都維也納，響起了熱烈掌聲。

　　這次，不是因為音樂，而是因為科學。在這里舉辦的世界肺癌大會上，公布了萬眾矚目的肺癌靶向藥物，奧希替尼的首個三期臨床試驗數據，結果令人振奮。

　　“奧希替尼”這個名字很多人不熟悉，但它有個如雷貫耳的小名：AZD9291！

　　這個藥還沒上市，就已經被廣大中國患者熟知多年。等著使用奧希替尼的患者，中國最多，沒有之一。

　　為什么呢？

　　因為它是很多中國患者需要的第三代EGFR靶向藥物！

　　咱們先復習一下肺癌的分類：

　　肺癌=非小細胞肺癌（~85%）+小細胞肺癌（~15%）

　　非小細胞肺癌又可以按兩個系統分：

　　（按照細胞形態）非小細胞肺癌=腺癌+鱗癌+大細胞癌

　　（按照基因突變）非小細胞肺癌=EGFR突變+ALK突變+KRAS突變….

　　細胞形態和基因突變被結合在一起，才是比較完整的描述，比如EGFR突變肺腺癌，KRAS突變肺鱗癌，等等。

　　就像人有很多分類系統，人=高人+矮人；人=富人+窮人；人=帥人+丑人。結合起來才會有“高富帥”，“矮丑窮”。

　　奧希替尼是第三代EGFR靶向藥物，顧名思義，針對的是EGFR突變的肺癌患者。

　　很有意思的是，歐美肺癌患者中EGFR突變不到10%，而中國肺癌患者中卻有近30%，肺腺癌中更是高達50%以上！所以我常開玩笑，所有的EGFR靶向藥物，從一代到三代，都像是歐美藥廠專門給中國患者訂制的。

　　（二）

　　EGFR突變患者通常會先使用第一代EGFR靶向藥物，比如易瑞沙、特羅凱或者國產的凱美納。無論哪一個，最開始效果都往往很不錯，但可惜，平均1年左右，大多數患者都會對一代靶向藥物產生耐藥性。如果腫瘤快速進展，就需要換藥了。

　　耐藥的出現，通常是因為癌細胞發生了變化，不同患者發生的變化是不同的。其中51%-63%有因為EGFR基因又產生了一個叫T790M的新突變(也是EGFR突變的一種)。這個突變，讓一代藥物無法再抑制突變蛋白，因而失效。

　　我們常把靶向藥物比作鑰匙，突變基因比作鎖。發生T790M突變后，相當于鎖換了，因此原來的鑰匙就沒用了。（下圖紅色的就是靶向藥，白色是突變的EGFR蛋白）

　　（感謝Bitcyte蔣浩博士供圖）

　　耐藥怎么辦呢？以往，耐藥后幾乎只能換成混合化療方案，但三代藥物奧希替尼的出現，給由于T790M新突變而耐藥的患者提供了更好的一個選擇。

　　它到底好在哪兒呢？請看這次公布的“奧希替尼 vs 化療”的三個回合數據：

　　第一回合，比中位無進展生存期。

　　奧希替尼10.1個月，化療4.4個月。奧希替尼勝！1：0！

　　第二回合，比客觀緩解率。

　　奧希替尼71%，化療31%。奧希替尼勝！2：0！

　　第三回合，比顯著副作用比例。

　　奧希替尼23%，化療47%。奧希替尼勝！3：0！

　　一句話，奧希替尼全面碾壓化療，不僅療效更好，副作用也更小。因此，理應成為T790M耐藥患者的首選。

　　這些數據是針對所有T790M突變患者而言的，如果對患者進一步細分，還有一些特別有趣的發現：

　　亞裔（含中國），比非亞裔患者受益大!

　　女性比男性患者受益大!

　　不吸煙比吸煙患者受益大!

　　加起來說明什么？

　　說明有T790M突變的患者，使用奧希替尼都會獲益，但它很可能對中國廣大不吸煙的女性肺癌患者幫助會更大！

　　（三）

　　奧希替尼是“精準醫療”的典型范例。

　　所有EGFR一代耐藥的人都應該用奧希替尼么？

　　不是的！

　　它最有效的是針對T790M突變患者，這占耐藥患者的一大半。但對由于別的原因，比如cMET，或者HER2基因擴增而導致的耐藥，它效果并不好，極可能還不如化療，所以我不推薦盲試。

　　為了不浪費寶貴的時間和金錢，EGFR突變肺癌患者如果出現耐藥，必須做的第一件事兒就是：對新的腫瘤進行基因測序！

　　千萬注意，盡量要測耐藥后的腫瘤，而不是最開始的腫瘤！

　　因為腫瘤在治療過程中是會不停變化的。現在的它，不一定是原來的它。

　　通過基因測序，如果確認T790M突變，那么肯定應該考慮奧希替尼。如果沒有T790M突變，用其它療法，或許效果更好。

　　怎么做基因檢測呢？

　　簡單來說，有兩種主要方式，一是檢測腫瘤組織（或胸水）樣品，二是檢測血液中的腫瘤DNA。前者是黃金標準，后者是最近飛速發展的“無創基因檢測”。

　　目前來看，推薦的還是用腫瘤組織（或胸水）樣品測序。但如果由于種種原因無法取樣（比如是骨轉或者腦轉），那么液體活檢可以考慮。

　　這次的臨床試驗表明，腫瘤組織陽性患者，只有50%左右液體活檢也是陽性。所以，如果液體活檢是陽性，可以考慮使用奧希替尼，但如果是陰性，也不應該徹底放棄，而可以再嘗試組織活檢，以確定到底是否有T790M突變。

　　（四）

　　這次公布的數據還有一點讓很多醫生和患者特別興奮：

　　奧希替尼對腦轉移有效！

　　這太重要了！

　　因為EGFR突變肺癌患者，50%以上都會發生腦轉移，比沒有EGFR突變的患者高很多。而一代EGFR靶向藥物，絕大多數會被血腦屏障擋在外面，無法進入大腦。所以，一旦發生腦轉，治療效果就大打折扣，患者生活質量和生存時間都會受到很大影響。

　　以往，對這些患者沒有什么好辦法，通常只有放療這個選項。

　　但從動物實驗到早期臨床數據，大家都發現奧希替尼可以突破血腦屏障，所以大家一直很期待在大規模試驗中，它能對腦轉患者顯示療效。

　　很幸運，事實確實如此！

　　在這次參與臨床試驗的419位患者中，有144是腦轉移。化療組的中位無進展生存是4.4個月，而奧希替尼組延長到了8.5個月，和沒有腦轉移患者的效果幾乎一樣。這是以往藥物都沒有實現的。

　　值得一提的是，奧希替尼不僅可以縮小攜帶T790M耐藥突變的腦轉病灶，而且對還沒有耐藥的EGFR突變腦轉患者同樣有效。在另一個正在進行的代號為BLOOM的臨床試驗中，早期結果顯示，20位EGFR突變（無T790M突變）的軟腦膜轉移患者中，至少有7位情況出現顯著改善。

　　這說明，EGFR患者如果出現腦轉，無論是否有T790M突變，使用奧希替尼都很可能是比第一代靶向藥物更好的選擇。

　　（五）

　　毫無疑問，奧希替尼這次的數據很贊，肯定會改變EGFR突變肺腺癌的治療模式。奧希替尼目前已經在歐美和日本、加拿大、韓國、香港等地上市，在中國大陸也正在加速審批，希望能盡快惠及患者。

　　現在最值得期待的是還沒公布的總生存率數據。這個因為需要更長時間的追蹤，往往會過1，2年才知道。腫瘤縮小固然好，但能真正顯著延長患者的總生存時間，才真配得上“神藥”的稱號。