三篇Cell重大發現：如何選擇合適的癌癥免疫療法？

　　在過去的幾年中，癌癥免疫療法變得越來越熱門，從最開始發現我們的免疫系統能抑制癌癥生長，到后來發現癌細胞中免疫機制的多重作用，再到目前陸續跟進的臨床實驗，癌癥免疫療法爭論不休，同時也成果不斷。然而在臨床上只有20％的患者會對這些治療方法產生應答，比如對晚期黑色素瘤患者來說，免疫療法的治愈率是20％，但現在一項最新成果表明，將免疫療法藥物pembrolizumab與名為T-VEC的溶瘤病毒組合治療，能將這一比率提高到62％，這到底是為什么呢？

　　最新一期（9月8日）Cell雜志給出了權威的解答，來自美國加州大學洛杉磯分校，德州大學MD安德森癌癥中心，以及哥倫比亞大學醫學中心的三組研究人員分別提出了新的見解，解析了多種癌癥免疫療法的作用機制，指出多個已獲批免疫療法藥物的優勢和安全性，這也許能回答我們一個亟待回答的問題：如何選擇合適自己的癌癥免疫療法？

　　癌癥免疫療法是治療療轉移性黑色素瘤（一種侵略性和致命的皮膚癌癥）的一種頗有前景的方法，但一直以來無法達到預期的效果：對大多數患者來說，免疫療法藥物的療效不佳。加州大學洛杉磯分校的研究人員在一項包含21位患者的1B臨床試驗中，將免疫治療藥物pembrolizumab與T-VEC組合在一起，分析了其安全性和有效性，結果表明組合療法能達到62％的應答率，這要比單獨使用這兩種藥物的療效都要好。

　　“我們首先提出了關于這些治療方法組合在一起的一個假設，之后當我們對患者腫瘤進行活檢時，發現它們確實就是以我們認為的方式進行了合作，”文章的第一作者，加州大學洛杉磯分校綜合癌癥中心的免疫學項目主任Antoni Ribas說。

　　Pembrolizumab（商品名：Keytruda?）是2014年美國FDA批準的第一個PD-1單抗，這是一種新型人源化單抗，通過作用于程序性細胞死亡1（PD-1）提升人體免疫力，消滅晚期黑色素瘤。從機制上來說，pembrolizumab作用于檢查點，是檢查點抑制劑，腫瘤可以激活體內自身免疫的天然保護性反應，即檢查點，從而阻止細胞毒性T細胞，而這種藥物抑制檢查點，從而允許T細胞攻擊腫瘤。

　　“有些人將腫瘤分為‘熱’和‘冷’兩種類別。熱腫瘤，也稱為發炎腫瘤，其周圍有大量的免疫細胞，但是冷腫瘤卻沒有，”像是pembrolizumab這樣的藥物主要是增強腫瘤中已存在有免疫細胞的應答，對于沒有免疫應答的腫瘤來說沒有用。

　　此時就需要T-VEC來界入，T-VEC也稱為talimogene laherparepvec，是一種人類單純皰疹病毒，經過基因工程將T細胞引入腫瘤中，并誘導抗腫瘤反應，已被FDA批準用于治療皮膚和淋巴結中的黑色素瘤。通過將T-VEC注射到患者的腫瘤中，即使是那些位于身體更深處的腫瘤，研究人員也能夠將冷腫瘤轉變為熱腫瘤，從而使得pembrolizumab能夠發揮作用。

　　1b期多中心試驗包括21位患者，他們均為轉移性黑色素瘤。研究人員報告說，62％的患者對組合藥物產生了整體反應，這也就是說他們的腫瘤縮小了，其中三分之一有完整應答反應，腫瘤已經無法檢測到。這樣的結果要遠遠高于單獨治療預期的療效——通常約35％-40％。

　　研究人員也報告了相關副作用，組合療法的副作用并不會比單獨使用任何一種藥物時觀察到的更為嚴重，包括疲勞，顫抖和發燒。有三位患者出現更嚴重的自身免疫性副作用，這有時在pembrolizumab單抗治療后也會見到。

　　在試驗開始時，患者在三周內進行兩次T-VEC的注射，從第六周開始，每兩周進行一次pembrolizumab注射，同時也注射另外的T-VEC。

　　當研究人員在試驗期間對患者腫瘤進行活檢時，發現他們關于腫瘤應答的假設是正確的：在六周后，進行了兩次T-VEC治療之后，大多數腫瘤還是T細胞浸潤，而到了三十周，該區域依然有T細胞，但大多數腫瘤細胞不見了。

　　目前研究人員開始召集III期試驗，將會包括全球100多個機構的660位患者，這種隨機對照試驗將會把pembrolizumab+T-VEC組合療法，與pembrolizumab+安慰劑療法進行對比。