上海交大教授參與發表最新成果：5羥色胺作用新機制

　　來自哥倫比亞大學，上海交通大學等處的研究人員發表了題為“Pcdhαc2 is required for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries in mice”的文章，發現5-羥色胺能神經細胞基本上只表達一種單一的原鈣粘蛋白異構體，原鈣粘蛋白基因簇表達的特定異構體能決定5-羥色胺神經環路的組裝和軸突空間規則排列，這揭示了原鈣粘蛋白可能通過5-羥色胺能神經細胞這一單細胞類型特異性神經環路在抑郁癥和自閉癥等病理發生的機制。

　　這一研究成果公布在最新一期（4月29日）的Science雜志上，這項研究為國際合作研究項目，參與這項研究的上海交通大學吳強教授長期從事原鈣粘蛋白表達調控機理及腦發育、腦認知功能的系統研究。這項研究也得到了國家自然科學基金的資助。

　　許多精神疾病，包括抑郁癥，雙相性精神障礙和精神分裂癥都與一種神經遞質：5-羥色胺的失衡有關。一些抗抑郁藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑就是通過增加突觸間隙5-羥色胺來達到抗抑郁效果，之前的研究大多把焦點集中在5-羥色胺產生或再攝取的問題，而最新研究則分析了讓5-羥色胺能神經元的分支均勻分布在整個大腦的元件：原鈣粘蛋白基因。

　　先前的研究發現原鈣粘蛋白基因簇包含50多個原鈣粘蛋白基因，具有可變區和恒定區的基因組一維結構，由于這種獨特的基因排列方式使得其能夠編碼很多原鈣粘蛋白質。原鈣粘蛋白基因簇在CTCF架構蛋白的方向性作用下形成特定的染色質高級結構，在三維拓撲結構域中，增強子通過CTCF的方向性結合促使染色質環化到特定啟動子，而絕緣子保證不同的拓撲結構域互不干擾。所編碼的原鈣粘蛋白質群在大腦神經細胞類型多樣性和單細胞特異性“身份識別”以及神經突觸信號轉導中發揮重要作用，原鈣粘蛋白在樹突發育和樹突自我回避中起到關鍵作用。

　　人類的各種行為和高級認知功能由大腦中約一千億個神經細胞組成的復雜網絡決定。人類大腦的背側中縫核只含有大約30萬個5-羥色胺能神經細胞，但是就是這僅僅30萬個5-羥色胺能神經細胞卻能夠通過軸突分枝的空間規則排列調節整個大腦上千億的神經細胞功能，這樣5-羥色胺能神經細胞能夠通過調節大腦高級認知功能影響人類的復雜行為，5-羥色胺神經環路異常與抑郁癥、焦慮癥等多種復雜心理性疾病或精神類疾病密切相關。

　　最新這篇文章通過建立和分析多種原鈣粘蛋白基因簇打靶敲除或DNA片段編輯小鼠模型，發現5-羥色胺能神經細胞基本上只表達一種單一的原鈣粘蛋白異構體，它在5-羥色胺神經細胞中特異性敲除后引起其細胞自主性軸突分枝的空間規則排列紊亂，這些軸突分枝的空間規則排列紊亂造成大腦高級認知功能的異常和抑郁焦慮等行為學癥狀，但是敲除其他50個原鈣粘蛋白異構體后5-羥色胺能神經網絡卻基本正常。所以一個特定的原鈣粘蛋白異構體能夠通過同源反式相互作用促進大腦中5-羥色胺能神經環路組裝和神經細胞軸突的規則空間排列，從而揭示原鈣粘蛋白可能通過5-羥色胺能神經細胞這一單細胞類型特異性神經環路在抑郁癥和自閉癥等病理發生的機制。

　　同期這一研究組還發表了另外一篇文章，分析了Pcdhs在嗅覺神經元（OSN）以及5-羥色胺能神經元布線中的功能。嗅覺神經元的研究表明，Pcdhs的多樣性對細胞表面分子的組裝至關重要，從而為每個神經元提供其獨特的“身份證”。在多樣性缺失的情況下，OSN無法在大腦中正確連接，而小鼠無法區分不同的氣味。