上海團隊最新成果為抗心臟衰老提供新靶向治療依據

近日，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院、上海精準醫學研究院張家毓團隊、卞遷團隊和第四軍醫大學馬恒團隊合作在《核酸研究》（《Nucleic Acids Research》）（影響因子14.16）上發表一項研究成果，揭示了非分裂端粒縮短誘發心肌細胞衰老的分子機制，確定了短端粒驅動心肌加速衰老的關鍵因素FOXC1，并為抗心臟衰老提供了新靶向治療的理論依據。

發布的論文。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院 供圖

4月22日，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院研究團隊介紹，端粒是位于線狀染色體末端的一小段DNA蛋白質復合體，其功能是保持基因組的完整性和穩定性。正常情況下，端粒會隨著每一次細胞分裂逐漸變短，一旦過短，就會引發持續的DNA損傷反應，誘導細胞衰老，最終導致細胞停止分裂，因此端粒縮短也被認為是衰老的標志。

此前研究發現，除細胞分裂造成端粒縮短外，短端粒與心血管疾病也存在相關，但端粒是否直接或間接參與疾病進展、短縮的端粒如何獨立于基因突變驅動心功能障礙、調節短端粒的染色體三維結構能否對心肌細胞產生影響等問題仍未明確。

“我們通過對比正常人群和心力衰竭人群心肌端粒長度，發現心衰患者端粒長度較正常人群縮短，但短端粒如何影響心力衰竭過程仍有待闡明。”張家毓表示。

對此，研究團隊通過端粒酶抑制，把健康人源誘導性干細胞（hiPSC）建立短端粒的hiPSC并進行心肌細胞分化實驗。研究結果均揭示了在沒有任何突變及應激刺激下，心肌細胞端粒短縮可誘發心肌功能障礙并進入衰老狀態。

此外，研究團隊還進一步研究端粒縮短對心肌細胞染色質構象和基因表達的影響。最終研究結果充分論證了端粒縮短，會引起心肌細胞中的染色質構象改變，導致不同染色體細胞核空間中的分布及相互作用明顯減少，引起近端粒末端染色質的三維壓縮構象丟失，造成靠近端粒末端的基因表達明顯上調。

此外，研究團隊通過對心衰患者的組織芯片進行端粒TelCQ-FISH和免疫組織化學染色，發現轉錄因子FOXC1在短端粒心肌細胞中顯著上調。使用慢病毒對正常心肌細胞及短端粒心肌細胞中的FOXC1調節顯示，FOXC1過表達會導致衰老標志物p21/p16和SA-β-gal陽性心肌細胞的比例顯著增加、線粒體氧化呼吸能力降低、收縮失調；相反，在衰老心肌細胞中下調FOXC1則能有效改善心肌功能。

上述研究通過調節短端粒的染色體三維結構，明確了端粒長度與FOXC1間的相關性作用，有效驗證了FOXC1對心肌細胞的影響，揭示了FOXC1的上調對心肌細胞衰老、線粒體功能降低和收縮功能障礙具有驅動作用。

該研究獲得國家自然科學基金、上海浦江人才計劃等項目資助，由上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院、上海精準醫學研究院張家毓團隊、卞遷團隊和第四軍醫大學馬恒團隊合作完成。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院、上海精準醫學研究院李賓、熊蔚瑤、左武、石元元為共同第一作者，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院、上海精準醫學研究張家毓、卞遷和第四軍醫大學馬恒為共同通訊作者。