淀粉樣蛋白纖維的異常沉積是阿爾茲海默病、帕金森病、漸凍癥等神經退行性疾病的核心病理標志物，也是實現這些疾病早期診斷和治療的關鍵靶點。然而，有別于蛋白的天然構象，淀粉樣蛋白聚集具有獨特的結構多態性。也就是說，同一病理蛋白在不同條件下可能形成結構迥異的淀粉樣聚集（amyloid polymorphs）。這些polymorphs具有不同的病理毒性，與不同的疾病亞型相關，為開發特異性識別特定polymorph的化學小分子PET探針及抑制劑帶來了挑戰。
近日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰課題組在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表了題為Binding adaptability of chemical ligands to polymorphic α-synuclein amyloid fibrils的研究成果。以既往成果為基礎，該研究分析了不同化學小分子與帕金森病關鍵病理蛋白α-突觸核蛋白（α-syn）形成的不同amyloid polymorphs的結合位點與模式，揭示了小分子在識別與結合不同polymorphs時的高度可塑性。該成果拓展和完善了化學分子與淀粉樣聚集的互作理論，并展現了病理蛋白聚集纖維的分子探針設計、研發以及其在臨床應用中的潛力。
該研究分析了7種不同骨架的小分子與攜帶E46K突變的α-syn淀粉樣聚集的結合特性，并將其與對野生型α-syn形成的polymorph 1a的結合特性進行了對比。利用表面等離子共振技術，研究測定了這些小分子對E46Kpolymorph的親和力，并觀察到它們對兩種α-syn polymorphs展現出相似的親和力。進而，研究采用冷凍電鏡三維螺旋重構技術對小分子-E46K polymorph復合物進行結構解析，揭示了小分子在不同polymorphs中的具體結合位點和結合模式。研究發現，與天然蛋白質的三維結合口袋相比，淀粉樣聚集的二維管狀結合界面空間限制較小，為小分子提供了更多的結合自由度。這一特點使得小分子能夠通過不同的取向與不同的結合位點相互作用，從而實現對不同amyloid polymorphs的識別和可塑性結合。
進一步，研究發現，通過改變小分子的骨架和官能團，可以對其結合可塑性進行調節。這豐富了科學家對小分子與淀粉樣蛋白聚集互作機制的認識，并為設計具有高親和力和高選擇性的分子探針奠定了結構基礎和化學基礎。
該工作探討了化學分子對病理蛋白聚集體不同polymorphs的結合特性，揭示了小分子在識別與結合不同polymorphs時的高度可塑性與適應性。該成果拓展了研究人員對小分子-淀粉樣蛋白聚集體互作機制的認知，為研發淀粉樣蛋白聚集特異性PET探針帶來了新思考，并為開發神經退行性疾病的精準分子診斷工具奠定了基礎。
研究工作得到國家自然科學基金委員會、中國科學院、上海市科學技術委員會的支持。
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