上海有機所等揭示硫肽類抗生素抗胞內菌感染的作用機制

　　感染性疾病是目前全球范圍內第二大威脅人類健康的致死疾病，由于抗生素濫用等原因，臨床耐藥菌的不斷產生使得這一現狀更為嚴峻，尤其是由多重耐藥結核桿菌等胞內寄生菌感染引起的疾病，臨床治療更加困難。目前新型抗生素的研發速度遠慢于臨床中耐藥菌的產生速度，每當推出一種能夠臨床安全應用的抗生素，很快就能檢測到對其耐藥的病原菌，如此往復下去很可能造成最終對感染性疾病“無藥可用”的境地。合成化學家和藥物化學家均從自己的研究視角出發對此做出努力，其中“老藥新用”不失為一個簡潔高效的策略。中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室研究員劉文課題組與復旦大學上海醫學院醫學分子病毒學重點實驗室教授高謙課題組合作，闡明了硫肽類抗生素——硫鏈絲菌素有效殺滅胞內寄生菌的作用機制。相關成果已于7月23日在線發表于Cell 旗下子刊Chemistry & Biology 雜志上。

　　硫肽類抗生素是一類古老的生物活性肽類抗生素，其家族中的諾絲七肽和硫鏈絲菌素（Thiostrepton, TSR）已被廣泛應使用在動物飼料添加劑中，用于清除動物腸道寄生菌；其家族中GE2270A的衍生物LFF571正處于臨床二期實驗中，用以治療艱難梭狀桿菌引發的感染性疾病。但是由于溶解度較差、生物利用度較低等原因，大多數硫肽類抗生素并沒有引起臨床科研工作者的足夠重視。劉文課題組長期以來致力于硫肽類抗生素的生物合成和結構改造研究，他們通過對于硫鏈絲菌素生物合成邏輯的分析，從合成化學的角度優化路線，制備了TSR生物合成前體——喹萘啶酸的衍生物文庫（Tetrahedron, 2014, 70, 7686-7690），并基于計算機輔助藥物設計，從合成生物學角度出發選擇性地使用這些構筑模塊對于TSR產生菌的突變株進行化學喂養，由此獲得了理化性質和生物活性大為改善的硫鏈絲菌素衍生物，通過體外活性測試，他們發現這些衍生物溶解度有所提高且對于多種臨床常見耐藥菌均有極好的殺滅作用，相關研究成果以封面文章的形式發表于英國皇家化學會《有機化學前沿》雜志（Org. Chem. Front., 2015, 2, 106–109）。

　　而在該研究中，劉文課題組與高謙課題組展開合作，測試了上述TSR衍生物的抗胞內寄生菌活性，他們選取海分枝桿菌（一種研究結核桿菌常用的模式菌）感染的斑馬魚幼魚和成魚動物模型，以及巨噬細胞感染模型，從動物實驗和細胞生物學實驗水平分別比較了各個衍生物的活性差異，卻發現體內實驗和此前的體外實驗結果存在一定的“不一致性”。經過仔細的分析推敲和實驗論證，他們最終發現了一種此前不為人知的抗生素抗菌模式：TSR除了能夠直接與細菌的核糖體結合從而抑制其蛋白質合成之外，還能夠通過誘導宿主細胞的內質網應激，繼而激活宿主細胞發生有利于自我防御和清除病原菌的生理過程——細胞自噬。TSR及其衍生物是目前發現的唯一一類能夠主動作用于宿主和胞內寄生菌，并在殺滅病原菌的同時提高宿主免疫防御能力的抗生素。由于其作用靶點位置的特殊性，目前臨床中尚未發現對于TSR的耐藥菌，且相關報道中均未發現其具有明顯的毒副作用。該研究中不但發現TSR具有治療胞內寄生菌感染性疾病的潛力，還發現此前獲得的三個衍生物均具有比母化合物更好的抗胞內菌活性，可能作為一類藥物前體被臨床工作者所重視，而這樣一種同時作用于宿主和寄生菌的獨特抗菌作用模式比起傳統藥物的抗菌機制更不易產生耐藥性，也將為未來抗感染藥物的設計給出新的啟示。

　　該研究工作得到國家自然科學基金委、科技部、上海市科委和中國科學院的大力資助，也是上海有機所“三個重大”突破項目之一。