上海藥物所新型抗多藥耐藥菌藥物研究取得重要成果

　　人類面正臨細菌耐藥性挑戰，無論是革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌，如MRSA、MRSE、PRSP、VRE、多藥耐藥性綠膿桿菌、鮑曼不動桿菌以及多藥耐藥的結核分支桿菌等都出現了非常嚴重的耐藥性。細菌耐藥性已成為人類健康當前面臨的嚴重威脅之一。

　　噁唑烷酮是一類全新作用機制的抑制細菌蛋白質合成的新型抗菌藥物，這類結構中唯一的上市藥物——利奈唑烷（Linezolid，輝瑞）對MRSA，MRSE，PRSP引起的感染性疾病有很好療效。2010年銷售額超過11億美元，是目前全球最暢銷的抗菌藥物。然而，利奈唑烷存在口服劑量太大，需每天2次（600mg/片）的缺點，且臨床已有細菌對利奈唑胺耐藥的報道，因此急需開發抗菌活性更強，藥代特性更優，能實現低劑量給藥（每天僅需1次），特別是能克服利奈唑胺耐藥性的第二代藥物。

　　中科院上海藥物研究所楊玉社課題組在充分研究現有噁唑烷酮衍生物構效關系的基礎上，結合多年的新藥研究經驗，歷時10余年，通過藥物設計和結構優化，發現了一系列具有自主知識產權的新型雙芳環苯并噁嗪噁唑烷酮類化合物。苯并噁嗪噁唑烷酮化合物不僅具有全新的結構母核，而且有很強的體內外抗多藥耐藥菌活性和優良的藥代性質。經過廣泛深入構效關系、構代關系研究篩選出的候選藥物45對MRSA、MRSE、PRSR以及腸球菌的體外抗菌活性（MIC 0.125  -0.5 μg/mL）是利奈唑烷（MIC 1 -2 μg/mL）的2-4倍，特別是對利奈唑烷已產生耐藥性的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌和屎腸球菌的抗菌活性（MIC 0.5-2 μg/mL）是利奈唑烷的8-16倍，是目前文獻報道的對利奈唑烷耐藥菌活性最強的化合物之一。在MRSA全身感染小鼠模型中，45（ED50 < 5 mg/kg）體內活性幾乎是利奈唑烷的3倍（ED50 = 14.14 mg/kg）。45具有良好的藥代動力學性質，加之體內外抗菌活性是利奈唑烷的數倍，預示著它有可能實現劑量更低且每日1次的理想治療方案。

　　45有可能發展成為我國第二代有自主知識產權的噁唑烷酮抗菌藥物，相關研究正在加緊進行。

　　該課題是由辛啟勝博士、樊后興博士和郭彬博士生完成的，研究成果已經申請PCTZL（PCT/CN2011/073961）。相關論文發表在美國《藥物化學雜志》 （J. Med. Chem. 2011, 54, 7493-7502）上。

　　這是該課題組繼鹽酸安妥沙星之后在創新藥物研究領域又一重要成果。該項目得到國家“重大新藥創制”科技重大專項（No. 2009ZX09301-001)、國家自然科學基金項目（No. 20672125）的資助。