兩位mRNA技術先驅獲得科學突破獎，他們會問鼎諾獎嗎

  9月9日晚，新一屆美國科學突破獎（Breakthrough Prize）公布，授予新冠疫苗、神經疾病治療、量子鐘等領域的學者，他們共獲得1575萬美元。

Katalin Karikó、Drew Weissman因發明mRNA技術獲科學突破獎

  生命科學突破獎授予Shankar Balasubramanian、David Klenerman、Pascal Mayer、Katalin Karikó、Drew Weissman以及Jeffery W. Kelly。

  其中Katalin Karikó、Drew Weissman因發明mRNA技術而獲獎，而Shankar Balasubramanian、David Klenerman和Pascal Mayer則因發明二代測序而獲獎，這是因為如果沒有二代測序的快速檢測病毒，實時地檢測基因突變，mRNA新冠疫苗的制備也不會這么快。Jeffery W. Kelly則因為提出毒蛋白對神經系統的破壞，揭示衰老性神經性疾病發病原因而獲獎。

  數學突破獎授予京都大學教授望月拓郎（Takuro Mochizuki），獎勵他在對代數變種的平連接束理論上有突破性的重大貢獻。

  基礎物理學突破獎授予東京大學教授Katori Hidetoshi以及科羅拉多大學華裔學者Jun Ye，獎勵他們在對光學晶格鐘的發明和發展上做出杰出貢獻，能讓我們精確地測試自然的基本定律。

  2022新視野物理獎得主：

2022新視野數學獎得主：

2022 Maryam Mirzakhani新前沿獎得主：

  在過去的一年時間里，卡里科獲得了15個榮譽或獎項，而在這之前，她幾乎沒有任何拿得出手的榮譽。此次，卡里科與合作者獲得了科學突破獎的認可，相信他們與今年10月的諾獎也只有咫尺之遙。如下舊文重發，記錄卡里科當你如何在異常艱辛的環境下從事這個不被人重視的冷門領域。

  2021年6月30日，卡里科在社交媒體上轉發了自己同莊小威等人獲得維爾切克獎（Vilcek Prize）的消息，該獎主要獎勵那些在美國做出突出貢獻的移民。1985年，卡里科與丈夫以及2歲的女兒從匈牙利搬到美國，幾乎一貧如洗，在來美國之前他們在黑市上把自己的車子賣了，將全部的1200美元收入縫在女兒的泰迪熊娃娃中，因為當時在匈牙利出境攜帶的現金不得超過100美元，他們準備此次離開就再也不會回到匈牙利。

  然而，她的美國夢并非一帆風順，而是充滿了荊棘和坎坷。

  卡里科早年的科研之路異常艱辛

  “現在每個人都明白mRNA技術的重要性，可惜那時候卻沒有，”卡里科感嘆道。

  2020年4月21日之前，全球深陷新冠肺炎泥淖，當我們寄希望于一家可以生產mRNA新冠疫苗的生物技術公司Moderna身上時，《紐約時報》率先將mRNA技術背后的主要發明人挖掘出來，自此以后65歲的卡里科才被公眾廣泛地了解。

  卡里科意外走紅后，收獲了諸多榮譽。在此之前，她沒有任何一個拿的出手的榮譽，年收入從未超過6萬美元，籍籍無名，是一個接連被三次裁員的對象。

  1955年，卡里科出生于匈牙利東部的一個小城鎮小新薩拉什，在她生活的街道里沒有一戶人家有自來水和電，馬路泥濘，然而她就在這里“快樂地長大”。

  卡里科表示自己從小就對自然和科學感興趣，然而她的這種興趣的啟蒙方式很特別。卡里科的父親是當地的一名屠夫，在宰殺動物的時候，小卡里科就在一旁看著，她對動物內臟的不同部位饒有興趣，“我喜歡看我父親的工作，觀察動物的內臟、心臟，也許這就是我對科學興趣的來源”。卡里科表示。

  1972年，卡里科進入塞格德大學上學，這所大學國內很多人可能沒有聽說過，但擁有400多年歷史，是匈牙利最著名的大學之一。

1977年，卡里科遇見了自己未來的丈夫。1978年，卡里科在塞格德大學拿到了博士學位，之后來到了塞格德生物研究中心工作，主要研究RNA，當時她一心想用RNA來治療疾病，但這項技術的瓶頸加上原材料的限制，使得卡里科的這一想法幾乎無異于天方夜譚。

卡里科一家人

  1985年，塞格德生物研究中心因缺少經費，開始減員，卡里科成為被裁的對象。同年她申請到了美國天普大學的博士后職位，于是30歲的她和丈夫貝拉·弗朗西亞（Béla Francia）一起離開了匈牙利。此行是訣別而不是有朝一日再回來。 “這將是一次單程旅行，盡管我在美國沒有一個人認識。”卡里科當時心想。

  1985年至1995年的10年里，卡里科在多家媒體的采訪中很少提及這一段歲月，這恐怕是一段異常艱辛的時光。1989年，她以助理研究員的身份從天普大學來到賓夕法尼亞大學醫學院埃利奧特·巴納森（Elliot Barnathan）實驗室，實際上，這是一份零時工，注定不會獲得終身教職。

  當時她與巴納森一起嘗試將mRNA注射到細胞中，看是否能產生蛋白質，然后利用同位素技術看這些蛋白質在細胞中哪個位置以及如何發揮作用。然而當時RNA技術不被外界接受，連巴納森回憶起這段歷史都表示，“同事們都在嘲笑我們”。此后，巴納森離開了學術界，去了一家制藥公司，卡里科失去了依靠，就此徹底地失去了資金來源。

  1990年，卡里科第一次為mRNA項目申請科研經費被拒，因為在同行學者看來，mRNA用于治療疾病的想法過于激進，投資風險太大。事實上，這還只是開始，此后她收到了接二連三的拒絕信，“我當時一邊申請基金，一邊改進方法，優化出更好的RNA以及更好的遞送系統。我申請政府的基金，私人的基金，但所有人都拒絕我”。卡里科回憶到。

  卡里科還向制藥巨頭公司默克寫了一封信，申請10000美元的經費，同樣無果而終。十余年后，當mRNA領域逐漸火起來后，默克以更大的代價來償還當年的短視。2015年，默克與Moderna公司合作，耗費5000萬美元用于傳染病疫苗的研發，此后又投資5000萬美元給Moderna公司。今年1月初，默克又收購了AmpTec公司，以擴大其在mRNA領域的布局。

  1995年，對卡里科來說簡直是災難之年，她差一點被擊垮。由于她接連申請不到科研基金，賓夕法尼亞大學醫學院要將她掃地出門。與此同時，她還診斷出患有癌癥，就在這時他的丈夫還因為簽證的問題被困在匈牙利，并在那里待了6個月，才返回至美國。面對這一窘境，卡里科沒有退路。

  當時，卡里科想放棄這項研究，離開賓夕法尼亞大學，“也許是自己不夠好，不夠聰明”，她對自己當時的狀態如此評價，“我也想去其他地方，或做別的事情，但一想到離開這里，在美國其他地方找工作就需要續簽簽證，我也就只能妥協了”，因為當時卡里科還沒有拿到綠卡。于是，她接受了賓夕法尼亞大學對她降職、降薪的要求，繼續在這邊留任。

  實際上，如果她真的離開了賓夕法尼亞大學，就不會碰上日后的重要合作伙伴德魯·魏斯曼（Drew Weissmann），而她的苦日子恐怕還會繼續延續。

  很多人難以理解，為什么卡里科當時對mRNA的興趣如此執著，尤其是這是一個冷門的科研方向，數年難以出成果？卡里科表示，上世紀90年代，當人類基因組計劃正在進行時，很多人認為希望通過該計劃未來能進行基因治療，但在卡里科看來，很多基因與疾病并不相關，而且一旦對基因進行處理，如敲除或敲入，會造成嚴重的后果，疾病的出現與基因的轉錄表達密切相關，RNA是翻譯和表達基因信息的重要載體，因此她覺得RNA是進行基因治療的有效載體，由此一直專注于這個領域。

  找到親密的合作者，卡里科的研究贏來轉機

  1997年，卡里科的不幸遭遇暫告一個段落。

  卡里科在賓夕法尼亞大學醫學院公共復印機前的一次簡單談話改變了接下來的命運。當時她碰見剛加入醫學院的新教員魏斯曼。魏斯曼向她介紹自己是研究艾滋病病毒疫苗的，而卡里科則介紹說，“我是一個RNA科學家，可以做有關mRNA的任何事”。

  當時魏斯曼一心想研制出艾滋病疫苗，他覺得也許可以試試卡里科的mRNA技術，就這樣魏斯曼將卡里科引入到自己的實驗室。

2015年，卡里科和魏斯曼

  于是，卡里科和魏斯曼開始專注于利用mRNA技術進行疫苗開發。實際上，有關卡里科和魏斯曼的合作主要是解決的問題是：如何抑制mRNA疫苗引起的過度免疫，相關文章發表在Immunity雜志上。

  2005年，他們發現通過修改RNA基因序列中的單個堿基，可以實現它不會產生炎癥。“這種從尿苷到假尿苷的變化使得機體不會產生過度的免疫反應，也促進了大量的蛋白質產生。我知道它會奏效，”卡里科表示。2004年，卡里科和魏斯曼為含有修飾核苷的 mRNA 治療用途申請了ZL。

  從2005年至2013年，mRNA 技術逐漸被認可，它的商業價值也逐步被挖掘出來，卡里科也在嘗試用mRNA 技術來治療疾病。 

mRNA領域火熱起來后，制藥巨頭開始入局

  2005年，斯坦福大學讀博士后德約克·羅西（Derrick Rossi）還在學校的時候，注意到了卡里科和魏斯曼發表在Immunity上的論文，他認為這篇文章很有開創性，但當時他主要從事干細胞方面研究，希望通過這種修飾后的mRNA來讓成熟的細胞重編程，重新回到干細胞的狀態。

  2010年，羅西、蘭格、斯普里格以及Kenneth Chien，一起成立了Moderna公司，“當時我并不知道這個領域現在會如日中天”，羅西表示。2014年，羅西從Moderna公司退休，成為公司科學顧問委員會成員之一（注：現在他在Moderna公司沒有任何職務）。

  實際上，2006年卡里科和魏斯曼也創立了一家公司，名叫RNARx，卡里科擔任這家公司的CEO，此后RNARx獲得了來自政府的90萬美元的資助。然而，2010年，賓夕法尼亞大學將卡里科和魏斯曼的ZL賣給了實驗室供應商Cellscript的老板Gary Dahl。RNARx公司尚未進入臨床的項目就此夭折了。

  此后，Moderna的投資公司之一Flagship Pioneering找到了卡里科，只可惜當時這個ZL已經被賣掉了。沒有ZL授權，Moderna只好自己來修飾核酸，并能重復卡里科的結果，2014年，Moderna獲得了自己的ZL。與此同時，Gary Dahl也將卡里科和魏斯曼的核心ZL轉讓給了Moderna和BioNTech了。

  2013年，mRNA領域的競爭開始激烈起來，Moderna公司收到了阿斯利康的2.4億美元的支持，以基于mRNA技術開發心血管和癌癥方面的藥物。

  2013年，賓夕法尼亞大學不在續聘卡里科，正好她也希望進入到mRNA領域。于是她加入了BioNTech公司，并擔任公司的副總裁。彼時卡里科的同事認為她是因為不合格而被解聘的，也嘲笑BioNTech是一家連自己網站還沒有的小公司。

  卡里科母親預言女兒會得諾獎，她覺得這是天方夜譚

  卡里科是一個工作狂，工作日每天早上6點開始工作，有時她還會睡在辦公室里，雙休日以及節假日有時候也會去工作。“在外界看來，我是一個瘋狂、拼命的人，但是我在實驗室很快樂”。

  至于這么多年來，當卡里科遇到困境時，如何堅持下來。在一次視頻訪談中，她表示，“我16歲的時候，生物老師告訴我一個道理，當我們身處在無壓力的環境中，可能會無所事事，然而當我們在壓力之中時，就必須要做出相應的決策，唯有這樣才能改變自己不利的局面”，卡里科表示。

  實際上，這也是讓她不輕易妥協以及在經歷種種困境時仍在堅持，想辦法走出困境。她還舉例到，“當我的數據不好，申請基金很困難的時候，我覺得也許我需要補充更多的實驗，從而讓他們能夠理解我做的工作。盡管我不能改變環境，但是我能夠改變我自己。”

注：本文對卡里科的訪談內容分別來自STAT、New York Times、Business Insider、Wired、FT等文章。