兩篇Science重磅出擊：癌癥免疫治療為何無法持久

　　——賓州大學動物實驗研究在衰竭T細胞上發現了特殊的表觀遺傳標記

　　生物通報道：盡管阻斷抑制PD-1信號通路的癌癥免疫治療藥物已在一些臨床試驗中取得成功，且現已獲得FDA批準用于治療黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。卻仍然存在許多問題，譬如療效無法持久，這到底是為什么呢？

　　在急性炎癥發生時，特異性T細胞能被誘導活化，產生免疫應答，消除感染。之后這些活化的效應T細胞大部分發生凋亡，少部分則能分化成記憶細胞并在再次感染時重新激活參與免疫反應。但是在慢性炎癥發生時，T細胞的功能卻是處在被抑制的狀態，起初它們尚能被激活，但隨著炎癥的持續，T細胞逐漸失去功能，最后不能分化為記憶細胞而發生凋亡，這也就是我們說的“衰竭（exhausted）”。

　　細胞表面受體一般來說能起到剎車的作用，告訴免疫系統正常情況下不要反應過度，幫助免疫系統避免對健康組織造成傷害，引發自身免疫。阻斷 PD-1 能重新激活衰竭的的T細胞，改善對慢性感染和癌癥的治療，但是這種阻斷是否能將重編程T細胞，使其成為記憶T細胞，迄今科學家們尚不清楚。

　　來自賓州大學的微生物學教授E. John Wherry帶領研究組發現，在小鼠中利用一種PD-1抑制劑重啟衰竭T細胞，會引起非常少量的記憶T細胞發育，阻斷后如果病毒抗原依然很高，重啟的T細胞就會再次衰竭，在病毒被清除后無法成為記憶T細胞，這一研究成果公布在10月27日的Science雜志上。

　　這一研究組發現衰竭T細胞會出現一種表觀遺傳特征，這是效應T細胞和記憶T細胞都沒有的，后兩種細胞類型都載負著針對病毒和腫瘤的一些有效免疫應答，但是衰竭T細胞沒有，而記憶T細胞則能保持長久的有效作用。

　　表觀遺傳其實就是DNA上的化學修飾方式，這些綁定在DNA上的蛋白能決定哪些基因是這種細胞類型應該表達的，表觀遺傳標記具有高度穩定性，是細胞長期的一個身份識別，比如說為何肝細胞一直是肝細胞，而不會變成肺部細胞，很大一部分原因在于其表觀遺傳標記，因為肝細胞和肺部細胞具有相同的基因。

　　“這項最新研究告訴我們衰竭T細胞上的表觀遺傳標記，導致了這些細胞表達一種不同于記憶細胞或效應細胞的基因組成，”Wherry說。但是這種表觀遺傳模式在PD-1阻斷過程中只發生了微小變化，因此衰竭T細胞無法變成保護性效應細胞或者記憶細胞。

　　“讓我們吃驚的是，衰竭T細胞表觀遺傳標記無法重編程。這種PD-1阻斷帶來的改變只是瞬間的變化，沒有持久作用，也就是說這不是永久的表觀遺傳重編程。”

　　這些研究結果表明，衰竭T細胞是一類特殊的T細胞，它們與效應細胞和記憶細胞不是相同的檢查點途徑，“我們本來預測衰竭T細胞不會出現不同的表觀遺傳特征，而是具有分子靈活性，但是結果發現衰竭T細胞有它們自己的固定方式。”

　　文章第一作者，Kristen Pauken博士表示，“這也就是說，這種表觀遺傳的固定性會影響目前基于PD-1檢查點抑制劑的癌癥免疫療法。”大部分癌癥患者剛開始對PD-1阻斷會出現好的療效，但是這種應答無法持久。

　　這項研究就是告訴我們即使臨床上檢查點抑制劑具有良好的耐受性，并且副作用也能想辦法消除，但是衰竭T細胞無法維持長久的有效開關。其中的原因目前還沒有完全解釋清楚，但這項研究成果表明至少部分是由于衰竭T細胞無法重編程。

　　同期Science雜志還公布了另外一項研究成果：Dana-farber癌癥研究所的研究人員也在小鼠和人體細胞中發現了衰竭T細胞的這種特殊表觀遺傳特征，他們認為衰竭T細胞的關鍵作用在于它們的這些表觀遺傳變化。Wherry 和Pauken 也是這項研究的作者。

　　這些研究人員都參與了多項檢查點相關實驗，比如黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌等，最終目的都是為了更精確的了解俄檢查點阻斷效應的分子機制，以及研發新一代可持久性的癌癥免疫療法，這也許可以將檢查點阻斷與衰竭T細胞重編程結合起來，實現真正的持久性，功能性癌癥免疫治療。

　　（生物通：張迪）