第107次嘗試后，他們找到了細胞里的“癌癥幫兇”

　　在每一個人的身體里，每天都有數萬億個細胞在安靜地工作、分裂、死亡。維持這套系統精密運轉的，是一套我們看不見也感覺不到的“指令系統”。而當這套指令的“剪輯”出現錯誤時，癌癥、發育畸形、神經退行性疾病就可能接踵而至。

　　日前，西湖大學萬蕊雪團隊聯合施一公團隊在國際學術期刊《Vita》上發表了一項最新研究，他們首次解析了人源U12型剪接體在催化核心狀態的高分辨率結構，并揭示了數個與腫瘤發生發展密切相關的關鍵蛋白。

　　值得注意的是，他們在“剪輯”現場，揪出了幾個與癌癥密切相關的“幫兇”。這不僅是結構生物學的一次突破，更有可能為未來的抗癌藥物，打開一扇全新的大門。

　　而這一切的背后，是一段跨越六年、歷經107次失敗的真實故事。

論文截圖

　　追蹤一臺看不見的“幽靈機器”

　　我們的生命密碼（DNA）就像一本厚重的“人生指南”，但細胞在“閱讀”時，并不會逐字逐句地念。因為這本書里充斥著大量“無用信息”（內含子），必須經過“剪輯”，再把有用的段落（外顯子）無縫拼接，才能生成正確的“工作指令”（mRNA）。

　　負責這項“剪刀手”任務的，是一臺名為“剪接體”的超級分子機器。而在龐大的剪接體家族中，有一支神出鬼沒的“特種部隊”——稀有的U12型剪接體。

　　為什么說它“稀有”？萬蕊雪打了個形象的比方：如果說負責99%以上剪輯工作的主要剪接體，是城市主干道上川流不息的車流，那這支“特種部隊”就是深夜里偶爾駛過的一輛自行車。

　　“一旦這臺機器發生故障，后果往往是災難性的，癌癥、嚴重的生長發育缺陷、神經退行性疾病便會接踵而至。”萬蕊雪解釋道。

　　自20世紀90年代被發現以來，稀有剪接體已困擾了學界三十余年，因它在細胞內含量極低，像一臺看不見的“幽靈機器”。

　　“它是RNA剪接機理方面，一個顯著存在的未解之謎。”萬蕊雪說。這是一個充滿誘惑卻又極具挑戰的領域。作為剛剛獨立的青年科學家，她的目標明確：不僅要看到它究竟“長什么樣”，還要看清它究竟“怎么工作”。

　　2021年和2024年，萬蕊雪團隊與施一公團隊合作，先后在《科學》雜志上發表了稀有剪接體在“準備開工”（激活態）和“剛組裝好”（組裝態）狀態的結構。但這些狀態，都只是“剪輯”開始前的準備工作。真正的核心——催化反應，即那把“剪刀”如何落下（催化態），依然是一個深不見底的黑箱。也是在這一步，萬蕊雪發現，他們被難住了。

論文資料圖

　　107次“迭代”后的奇跡

　　要想看清“剪輯”過程，首先得讓這臺“幽靈機器”在工作時被“抓”住。

　　這幾乎是個不可能完成的任務。它在細胞里的含量只有“主力部隊”的1%左右，且極不穩定。想讓它在體外“聽話”地進入工作狀態，曾是領域內無人敢輕言攻克的關卡。

　　科研團隊設計了一種高效的“誘餌”（pre-mRNA）——一段需要稀有剪接體“剪輯”的特定素材，能夠像釣魚一樣，特異性地從細胞提取物中“釣”出目標機器。

　　這更像一場漫長的“迭代游戲”。他們像一群精細的工匠，反復調整“誘餌”的設計：修核心序列、換外顯子、加增強子……每一次調整，都只為讓活性提升一點點。

　　測試、失敗、再調整、再測試……這樣的循環持續了整整三年。

　　“我們肯定是在不斷地主動想辦法，而不是中途放棄。”萬蕊雪回憶，“每次活性提升了一點點，我們馬上興奮地去試新實驗。”

　　終于，在第107次嘗試時，奇跡發生了：經過特殊改造的“誘餌”，讓稀有剪接體的體外工作效率提升了約100倍！這就好比原本一分鐘只能剪輯1條素材，現在能剪100條。這一數量級的跨越，讓捕捉“剪輯進行時”從不可能變成了可能。

　　科研團隊合影 白蕊（左）與郭晗（右）

　　意外牽出的“癌癥線索”

　　捕捉成功后，團隊利用冷凍電鏡技術，第一次讓人類親眼“看見”了稀有剪接體執行剪接反應的完整瞬間，并在高清結構下，看清了許多令人驚嘆的細節。

　　真正的驚喜來自“合影”里出現的幾個“無關人員”。在解析結構時，團隊發現有幾個從未見過的蛋白質，死死地“卡”在剪接體的關鍵位置上。順著線索追查下去，他們發現，這些蛋白，竟然都與癌癥密切相關。

　　比如MMTAG2，是一個在多發性骨髓瘤中異常活躍的蛋白。研究發現，它像一根“支柱”，撐住了剪接體的活性中心。這意味著，癌細胞可能正是在利用這根“支柱”來維持瘋狂生長。

　　又或者WDR25和FAM204A，是剪接第二步反應的“穩定器”。過往數據顯示，它們在多種癌癥患者體內的含量，直接與患者的生存率掛鉤。

　　雖然目前還不清楚這些蛋白是導致癌癥的“元兇”，還是癌癥帶來的“幫兇”，但這項研究無疑為抗癌藥物的開發提供了一批全新的潛在“靶點”。或許未來，我們可以通過干擾這些蛋白，來切斷癌細胞賴以生存的剪接通路。

　　從“剪接體長什么樣”到“它為什么要長這樣”，萬蕊雪的追問還在繼續。對于這位年輕的科學家來說，解析結構只是揭開帷幕一角，更廣闊的未知在于進化邏輯與疾病關聯的深層拷問。而科學最迷人的地方，或許正是在于這種從分子機器的精密運轉中，窺見生命與疾病隱秘關聯的瞬間。

　　（西湖大學供圖）