華法林（warfarin）作為臨床應用最廣泛的口服抗凝血藥，常以消旋混合物形式用于抗凝治療。但由于其治療窗窄，個體差異明顯且影響因素多，抗凝不足，血栓栓塞率可增加數倍以上；抗凝過量可導致出血，長期用藥其出血發生率約為4%，出血危險性可達1%~5%。據統計，華法林抗凝不足引起的栓塞及抗凝過量所致的出血占心臟瓣膜術后遠期并發癥75%。目前，華法林劑量的調整主要憑借臨床經驗并結合國際標準化比值（International
normalized
ratio，INR），但這可能存在一定盲目性，增加患者用藥風險。因此，如何科學掌握和調整華法林給藥劑量，優化華法林給藥方案已成為臨床亟待解決的問題。
隨著遺傳藥理學和藥物基因組學的發展，人們逐漸認識到遺傳因素是導致華法林個體劑量差異主要的原因。目前已知與華法林藥動學和藥效學相關基因達30余種，其中維生素K環氧化物還原酶復合體亞單位1（Vitamin
K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1）和細胞色素P4502C9（Cytochrome
P4502C9，CYP2C9）基因多態性是華法林個體劑量差異的主要影響因素，分別解釋約37%和6%的劑量差異。
3.1 CYP2C9基因多態性與華法林
華法林在體內主要通過CYP2C9代謝，負責編碼CYP2C9基因存在野生型CYP2C9*1和突變型CYP2C9*2~CYP2C9*13，其中與華法林代謝最密切的突變型為CYP2C9*2和CYP2C9*3，這些基因突變后可改變代謝酶結構，導致酶活性降低，華法林代謝能力減弱，使華法林給藥劑量明顯減少，導致華法林出血風險增加。攜帶CYP2C9*3等位基因患者華法林維持劑量降低30%，同時攜帶CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因患者出血危險性提高2倍。雖然CYP2C9*2和CYP2C9*3的基因突變在華法林的代謝中起很大的作用，但國人的這兩種基因突變頻率較低，但突變基因頻率文獻報道差別很大。中國漢族人群90%以上為CYP2C9*1/*1（AA型），CYP2C9*2的突變型稀有或缺失，CYP2C9*3的突變型也僅有1%~4%。
3.2 VKORC1基因多態性與華法林
華法林通過特異性抑制VKORC1，阻斷凝血因子的活化而發揮抗凝作用。VKORC1在其啟動子區存在-1639G/A位點多態性。Yuan等研究發現，與攜帶VKORC1-1639A等位基因患者比較，攜帶VKORC1-1639G等位基因患者VKORC1
mRNA及蛋白表達水平增加，引起VKORC1活性增高，凝血因子合成增加，導致華法林的維持劑量顯著提高。Yang等研究認為攜帶VKORC1-1639G等位基因患者華法林日均劑量增加61%。中國漢族人群中攜帶VKORC1-1639A等位基因頻率可高達90%以上，這也是導致中國人華法林劑量低于歐美國家人群的主要原因。亞洲人群VKORC1-1639AA、GA、GG基因型頻率分別為80.4%、18.3%和1.3%，而西方高加索人群分別為16.3%、48.9%和36.7%。Zhu等的研究中也發現VKORCl的1639位基因型為GG、GA、AA患者華法林的日維持量分別為(6.7±3.3)mg、(4.3±2.2)mg、(2.7±1.2)mg，說明攜帶AA基因型的患者和攜帶GA和GG基因的患者相比，華法林的穩定維持量要低。
3.3 基于CYP2C9和VKORC1基因型的華法林給藥模型
美國食品與藥品監督管理局（Food and drug
administration，FDA）于2007年8月修改華法林用藥標簽，提示CYP2C9和VKORC1基因型檢測有助于調整華法林給藥劑量。以CYP2C9和VKORC1基因為導向的藥物基因組學劑量預測模型的研究和建立成為近年來人們普遍關注的焦點。研究顯示，基于CYP2C9和VKORC1以及一些非遺傳因素構建的藥物基因組學模型，可解釋約40%~60%華法林劑量差異，大大優化了華法林抗凝治療方案。國際華法林藥物基因組聯合會（International
warfarin pharmaeogenetics
consortium，IWPC）收集了5700例來自4大洲9個國家的21個研究機構使用華法林達到穩定臨床療效的患者信息，并建立數據庫。Klein等對此數據庫進行篩選和驗證，建立了IWPC模型，可解釋華法林個體劑量差異的31.4%。IWPC模型涉及多中心、多種族，是目前涉及病例規模最大的模型，許多醫療機構及心臟中心均參照此模型指導華法林抗凝治療。
3.4 局限性
盡管目前已證實CYP2C9和VKORC1基因多態性與華法林需求劑量的個體差異有關，但是華法林劑量變異的40％仍不很清楚。有學者發現編碼維生素
K依賴性凝血因子Ⅱ的基因突變165 Thr>Met，VII 因子基因突變-402
G>A和Y-谷氨酰基羧化酶（GGCX）基因多態性與日本人對華法林的敏感性存在相關性。載脂蛋白E，蛋白質C，微粒體環氧化物水解酶和維生素環氧化物還原酶復合體其它亞單位的基因多態性也可能與華法林需求劑量的個體差異有關有關。這些基因多態性可能會更加完善基于遺傳藥理學的華法林給藥方案，進而實現華法林的個體化用藥。