中國醫學科學院最新文章：關鍵逆轉錄轉座子與癌癥

　　LINE-1是現今人體內存在的唯一具有自主轉座活性的轉座子,約有 500 000個拷貝,占人類基因組總量的17%。LINE-1是通過轉錄和逆轉錄在內的轉座過程產生新的DNA拷貝,并使新產生的DNA拷貝插入基因組的不同位 置。LINE-1轉座會影響基因組中其他基因的表達或調控,因而會對基因組的穩定性產生影響,從而導致基因疾病或腫瘤的發生。

　　近期來自中國醫學科學院&北京協和醫學院的研究人員總結了近年來國際上對LINE-1轉座與腫瘤的發生和發展之間關系的研究進展,為腫瘤的治療和機制研究提供一些線索。

　　在傳統遺傳學觀念中，基因作為具有遺傳效應的DNA片段在染色體上的位置是固定不變的，基因只能通過交換重組改變自己的相對位置。然而，在20世紀40年代，美國科學家Barbara McClintock在研究玉米種子的雜色成因時，發現了一類可在染色體內或不同染色體之間自由活動的遺傳成分，當時稱之為“跳躍基因”，這就是現在所說的轉座子(Transposon)，也稱為轉座元件 (Transposable elements，TEs)。轉座子的發現，修正和提升了人們對基因的理解。

　　根據轉座方式的不同，轉座子分為DNA轉座子和RNA轉座子兩大類。DNA轉座子是自身編碼有轉座酶的DNA片段，可將自身的DNA片段從原有的基因組位 置上剪切下來插入到基因組的其他位點，這種復制方式被人們形象地形容為“剪切?粘貼”模式。DNA轉座子只占人類基因組的3%，而且都處于失活狀態。 RNA轉座子，又稱為逆轉錄轉座子(Retrotransposons)，是以RNA為媒介進行 轉座的，其復制方式通常被形容為“復制?粘貼”模式，即首先通過轉錄合成RNA中間體，再以該RNA為模板逆轉錄合成DNA整合入基因組其他位置。逆轉錄 轉座子根據其末端是否含有重復序列又分為LTR(Longterminal repeats)和非LT R(Non-long terminal repeats)逆轉錄轉座子。LT R逆轉錄轉座子來源于古代整合入基因組的逆轉錄病毒，因此它的組成與復制方式與逆轉錄病毒極為相似，又被稱為內源性逆轉錄病毒(Human endogenous retroviruses，HEVRs)。在長期的進化過程中這一類轉座子在人體中已經失去了轉座的能力。

　　屬于非LT R逆轉錄轉座子的LINE-1(長散布元件，Long interspersed elements-1)是現今在人類基因組中唯一具有自主轉座能力的轉座子，它能夠編碼轉座所必需的蛋白和酶，廣泛分布于基因組中。LINE-1在人基因組中有近500 000個拷貝，約占基因組總量的17%，此外它還可以協助不具有自主轉座能力的非LT R轉座子SINEs(短散布元件，Short interspersed elements)進行轉座。LINE-1轉座會影響基因組中其他基因的表達或調控，對基因組的穩定性產生影響，因此對LINE-1的研究是目前轉座子領域研究的熱點。

　　這篇文章本文主要介紹了LINE-1 的結構以及在人體細胞中復制轉座的過程，討論了體細胞對LINE-1的抑制以及LINE-1 在腫瘤細胞中的活性。同時，對LINE-1在腫瘤中可能發生的作用也進行了探討，討論了它影響宿主基因調控及基因組穩定性的方式。最后，對LINE-1與腫瘤的檢測和治療在臨床上應用的最新進展進行了介紹，以期為腫瘤的治療和機制研究提供一些線索。

　　作者指出，越來越多的證據表明，在占人類基因組17%并具有潛在自主轉座活性的LINE-1 是影響人類基因組穩定性的重要因素。在人類腫瘤細胞中會發生LINE-1的表達和轉座，表明LINE-1的轉座與癌癥有著密切的關系。即便LINE-1不 是通過轉座插入和ORF2造成的基因損傷來誘生腫瘤發生，它可能在腫瘤發展的過程中促進相關基因表達，對腫瘤發生發展所需要的人體內環境具有重要的調控作 用。

　　針對LINE-1甲基化檢測的應用以及針對ORF2的逆轉錄酶抑制劑的開發為腫瘤的檢測和治療提供了新的方法和新的思路。此外近些年通過對多種針對 LINE-1的宿主限制因子如MOV10、APOEBC3G等蛋白的深入研究和新功能的不斷發現，使人們對宿主細胞在多層次、多方面打造的內在免疫系統有 了更深的認識。這為通過調整細胞的內環境、激活細胞內固有的免疫系統抑制LINE-1的復制和轉座，最終達到對腫瘤和癌癥的治療作用的終極目的提供了新的 思路。