中國科學家發表泛癌癥T細胞單細胞圖譜

T細胞單細胞圖譜的研究框架和主要發現。（張澤民供圖）

　　12月17日，北京大學生物醫學前沿創新中心教授張澤民課題組聯合北京大學腫瘤醫院季加孚、步召德課題組以及北京大學第三醫院，在《科學》上發表了泛癌癥T細胞圖譜。結合基因表達譜和T細胞受體序列，研究者系統刻畫了腫瘤浸潤性T細胞的異質性和動態變化，并系統比較了癌癥類型之間的異同。

　　“總體而言，這一泛癌癥的單細胞圖譜為開發基于 T 細胞的癌癥治療和診斷策略提供了重要基礎。本研究收集了21種癌癥類型患者的單細胞測序數據，系統刻畫了腫瘤浸潤性T細胞的組成和動態，并比較了它們在不同癌種間的共性和差異。”論文通訊作者之一張澤民告訴《中國科學報》。

　　張澤民指出，研究者在技術上提供了一個整合高度異質性單細胞轉錄組數據的框架，并為未來癌癥治療的動態研究建立了參考基線。揭示了腫瘤浸潤T細胞可能受到腫瘤細胞和患者個體生物學特征的影響。

　　研究者之前曾對三個癌種，即肝癌、非小細胞肺癌和結直腸癌完成了T細胞單細胞水平的研究，為將研究擴展到更大的隊列和更多的癌癥類型奠定了基礎。在本研究中，研究者建立了有效整合基于微液滴和基于平多孔板的單細胞測序數據的方法，并結合新產生的數據和國內外已發布的數據集，構建了迄今為止最大的泛癌T細胞圖譜。

　　該圖譜由21種癌癥類型的316名患者的397810個來源于腫瘤、癌旁組織和外周血的T細胞的高質量數據組成，為我們提供了一個獨特的機會來發現在個別癌癥中難以檢測到的罕見的T細胞亞群，并揭示T細胞分化的特有和共同路徑。結合癌癥基因組圖譜 (TCGA) 和接受免疫檢查點阻斷治療的患者的測序數據，研究者還探討了特定 T 細胞亞群的潛在臨床意義。

　　研究揭示了 T 細胞亞群的異質性、分化譜系及其與腫瘤生物學特征的關聯。對于 CD8+ T 細胞，研究者推斷出T細胞耗竭的兩種常見主要途徑，即分別通過效應記憶T細胞或組織駐留T細胞轉變為耗竭性T細胞。此外，研究者還發現在少數腫瘤里存在從Tc17細胞和類NK態T細胞（NK-like T cell）轉變為耗竭T細胞。研究者還提出了除傳統認為的持續TCR信號外，干擾素和TGF-β也影響了耗竭T細胞的表型。

　　對于 CD4+ T 細胞，研究發現腫瘤中一群同時具有濾泡輔助性T細胞和I型輔助性T細胞特征的T細胞，并進一步發現其在多個單癌種中及泛癌種中與腫瘤突變負荷正相關，提示其在抗腫瘤免疫中的重要作用。根據腫瘤浸潤T細胞的組成，癌癥患者可以分為終末耗竭 CD8+ T 細胞占比高與組織駐留記憶 CD8+ T 細胞占比高的兩個組群，且分別具有不同的生存預后和免疫治療響應性，揭示了對免疫檢查點阻斷治療的不同響應的潛在機制。

　　該研究為理解腫瘤浸潤T細胞多方面的功能和特性提供了新認識，并為后續功能研究和新的免疫治療開發提供了潛在靶點。

　　相關論文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe6474