中國首次鑒別出人體腸道中1093個耐藥基因

　　9月的北京，終于迎來了秋高氣爽的好天氣。這幾天，中科院微生物所博士生楊犀的心情，正如這愜意的天氣一樣，變得明亮起來。

　　兩年多來，每天走進實驗室，他要面對計算機屏幕上成千上萬個腸道微生物不同基因的組合條碼，分辨其不同之處，并提取相同的點位。這一度讓他和師兄胡永飛以及導師朱寶利煩悶之極。

　　直到剛剛過去的8月底，枯燥的組合字母終于放射出喜悅的光芒。他們在國際上首次鑒別出人體腸道中的1093個耐藥基因，研究成果在《自然—通訊》雜志上發表（）。

　　“人體腸道中棲息著種類繁多的微生物，其數量超過人體自身細胞的10倍以上。這些微生物的基因組蘊含著大量的遺傳信息，被學術界稱為‘人體的第二個基因組’。但這些基因組作為耐藥基因的‘儲存庫’并未明晰，因而成為我們努力的方向。”朱寶利回憶說，很快他們便得到了國家自然科學基金委和北京市科委的支持。

　　胡永飛是朱寶利的助理研究員。他告訴記者，兩年前，為了弄清人體腸道微生物的耐藥基因，課題組與華大基因合作，獲得了丹麥、西班牙和中國162位健康人的腸道微生物的元基因組。據此，課題組首先建立了一個含有400萬個人體腸道微生物基因的數據集。

　　作為朱寶利的博士生，楊犀走進實驗室的第一項任務就是，在胡永飛的指導下從該數據集中鑒別耐藥基因。

　　“兩年多來，我們的很多精力都用在鑒定方法的研究和確保方法的正確上。從海量的基因數據庫中摸索一套可靠的鑒定方法，成為擺在我們面前的最大難題。”胡永飛說。

　　當他們在國際上首次鑒別出了1093個耐藥基因的圖譜后，又將其分成149個不同的耐藥基因型，進行深入分析。研究發現，中國人腸道中含有70個耐藥基因型，丹麥人45個，西班牙人49個。

　　隨后，課題組在對耐藥基因單核苷酸多態性進行分析后認為，中國人腸道耐藥基因之所以不同于丹麥人和西班牙人，一方面是因為后兩者同屬歐洲國家人口，差異可能產生于腸道內細菌群的不同；另一方面，可能因不同地域抗生素使用不同所致。

　　課題組在分析中還發現，無論哪個國家人群，四環素耐藥基因型的豐度都很高。為此，他們構建了3個健康人腸道元基因組的Fosmid文庫（20萬克隆），并利用不同的抗生素對文庫進行篩選。結果證實，具有四環素抗性的克隆數比例最高。

　　與此同時，課題組對歐洲20個國家近10年抗生素的使用情況進行了統計分析。結果顯示，一直以來，四環素類抗生素在動物中的使用量，包括在畜牧養殖中的使用量顯著高于其他抗生素，而臨床上使用量很少。他們據此推測，人體腸道微生物中的耐藥基因，尤其是高豐度的耐藥基因，可能與獸用抗生素的使用量相關。

　　不過，讓朱寶利遺憾的是，他們沒有拿到中國抗生素使用情況的官方數據。

　　抗生素濫用是全球面臨的風險。2010年，科學家分離出對所有抗生素均具有耐藥性的超級細菌——NDM-1。這引發了人們的普遍擔憂：死亡會不會在某一天突然來襲？

　　不過，在朱寶利看來，兩年多過去了，雖然超級細菌不斷“作案”，但他現在認為“并沒有那么可怕”。

　　“所謂耐藥基因，是指細菌慢慢適應藥物環境后，能與藥物的遺傳信息結合產生變異。具體而言，是指NDM-1能分解目前人類制造的所有抗生素，再經重組、不斷復制擴張后產生抗藥性。因此，使用抗生素越多的人或動物，體內細菌的適應性越強。”胡永飛介紹說。

　　朱寶利則向記者闡述了一種對抗耐藥性的新思路：“雖然超級細菌有能力鏈接各種抗生素的基因，但其體積也會隨之增加，達到一定程度后便不堪重負。如果每隔一段時間更換一批新的抗生素，輪番上陣與耐藥基因對抗，抗生素應該也能繼續發揮較好的保護作用。”