中科院動物研究所周琪創造世界首例異種雜合新型干細胞

　　近日，中國科學院動物研究所周琪實驗室創造出一種新型的干細胞——異種雜合二倍體胚胎干細胞，這是首例人工創建的、以穩定二倍體形式存在的異種雜合胚胎干細胞，為研究進化上不同物種間性狀差異的分子機制和X染色體失活提供了新型的有利工具。相關成果在國際知名期刊Cell發表。

　　物種間雜交個體在進化生物學、發育生物學和遺傳學中應用廣泛，例如“雜交優勢”的研究及其在農業育種中的應用。這是因為它們具有獨特的雜合遺傳背景和性狀，是研究物種形成、基因調控進化和X染色體失活的重要模型。然而由于物種間存在生殖隔離，哺乳動物遠親物種間的配子無法受精和發育，因此種間雜交只在近親物種間發生，如馬和驢雜交產生騾子。為了生物學研究的便利，人們創造出各類遠親物種間的雜合細胞，如小鼠-大鼠、人-嚙齒類、人-牛等雜交細胞。但由于這些細胞都是體細胞融合產生，因而都是四倍體并且基因組不穩定，往往出現大量的染色體丟失，而且幾乎沒有分化能力。那么，能否繞開生殖隔離的屏障，創造出哺乳動物遠親物種間的二倍體雜合細胞？

　　近年來，周琪實驗室建立了一系列哺乳動物的單倍體胚胎干細胞，并且發現單倍體干細胞除了可以便利地應用于遺傳篩選外，還具有一定的配子特性和發育能力，例如，孤雄單倍體干細胞可以替代精子、孤雌單倍體干細胞可以替代卵母細胞核，來產生可育的后代。

　　在上述研究基礎上，周琪團隊通過細胞融合技術將小鼠孤雄（雌）和大鼠孤雌（雄）單倍體干細胞融合，從而繞開了小鼠和大鼠的精卵融合后無法發育的生殖隔離障礙，獲得了異種雜合二倍體胚胎干細胞。這類雜交細胞具有胚胎干細胞的三胚層分化能力，甚至能夠分化形成早期的生殖細胞，并且在培養和分化過程中保持異種二倍體基因組的穩定性。基因表達分析發現，異種雜合二倍體細胞展現出”高親“、”低親“等獨特的基因表達模式以及獨特的生物學性狀，對二者結合進行分析能夠有效地挖掘出物種間性狀差異的分子調控機制。同時雜合細胞的X染色體失活也不采用哺乳動物常見的”隨機失活“模式，而是采用小鼠X染色體特異失活模式。利用這一特性，該研究系統鑒定了小鼠X染色體失活逃逸基因，揭示了X染色體失活和失活逃逸的新方式和新機制。

　　這項成果是首例人工創建的、以穩定二倍體形式存在的異種雜合胚胎干細胞，它們包含大鼠和小鼠基因組各一套，并且異源基因組能以二倍體形式穩定存在。異種雜合二倍體干細胞能夠分化形成各種類型的雜種體細胞以及早期生殖細胞，并展現出兼具兩個物種特點的獨特的基因表達模式和性狀，以及獨特的X染色體失活方式，從而為從天然存在生殖隔離的物種制備包含穩定二倍體基因組的雜交干細胞提供了新方法。這些具有胚胎干細胞特性的異種二倍體雜合干細胞將為進化生物學、發育生物學和遺傳學等研究提供新的模型和工具，從而完成更多的生物學新發現。