中科院，北京大學，首都醫科大學合作發表Nature新論文

　　 中科院生物物理研究所，北京大學，北京大學第三醫院和首都醫科大學附屬安貞醫院的研究人員發表了題為“Single-cell RNA-Seq surveys a developmental landscape of the human prefrontal cortex”的文章，繪制了人腦前額葉胚胎發育過程的單細胞轉錄組圖譜，并對其中關鍵的細胞類型進行了系統的功能研究，為繪制最終完整的人腦細胞圖譜，奠定了重要的基礎。

　　這一研究成果公布在今日（美國時間3月14日）的Nature雜志上，文章的通訊作者為中國科學院生物物理研究所王曉群研究員、北京大學第三醫院喬杰院士、北京大學湯富酬研究員和首都醫科大學附屬安貞醫院張軍教授。第一作者為博士生鐘穗娟、博士生張書、范曉英博士、吳倩博士和閆麗盈博士。

Monocle分析解釋人前額葉皮層發育的細胞譜系圖

　　前額葉皮層參與人腦的高級智力活動，是人類思想的重要物質基礎，從靈長類祖先進化到現代人類的過程中，大腦容量增加了三倍，而這增加的部分主要體現在前額葉皮層面積的增加上。前額葉皮層是大腦中最重要的區域之一，具有極其復雜而且廣泛的神經分布和雙向聯系，例如，前額葉皮層和丘腦、尾狀核、蒼白球、杏仁核和海馬之間有著豐富的直接聯系，再通過這些結構與下丘腦和中腦之間實現著間接的神經聯系，而這些神經聯系，是前額葉皮層多種生理心理功能的重要生物學基礎。

　　但我們對于“人腦前額葉到底由哪些細胞組成，這些細胞又是如何在胚胎發育過程中產生的”這些關鍵的腦科學問題知之甚少。

　　在該研究中，研究人員通過單細胞轉錄組測序發現在動態發育的人類胚胎前額葉皮層中，主要由神經干細胞、興奮性神經元、抑制性神經元、星型膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞等六大類細胞組成，并進一步把這六大類細胞精確地劃分為35個獨立的細胞亞型，并進一步深入挖掘了各個細胞類型的關鍵基因表達特征及其重要生物學含義。

　　研究人員還發現中間前體細胞IPC對于神經發生、特別是靈長類動物的神經發生同樣起著重要的作用。通過系統的數據分析和多層次的實驗驗證，研究人員提出IPC的產生具有兩個關鍵爆發期，一個是在胚胎發育10周左右，這些IPC主要由RG大量產生，而另一個峰值則發生在胚胎發育16周左右，這些IPC由oRG大量產生。正是通過IPC的這兩個爆發期的形成，數量龐大的神經元才能在短暫的大腦皮層發育時期內快速生成，并形成了結構復雜、功能豐富的前額葉皮層。

　　在前額葉皮層中起著尤為關鍵作用的是眾多的神經元細胞，在過去的認識中，我們只知道絕大部分的新生神經元在人類胎兒出生前已經開始分化和遷移，但對這些關鍵的神經發育事件的具體發生時間卻知之甚少。

　　研究人員通過對神經元單細胞轉錄組數據的系統分析和深度挖掘，首次揭示了在人類大腦前額葉皮層發育過程中興奮性神經元生成、遷移和成熟的三個關鍵階段：

　　（一）8-12周神經干細胞大量增殖階段；

　　（二）13-16周神經干細胞分化并大量產生新生神經元同時伴隨著新生神經元的遷移階段；

　　（三）19-26周，神經元開始逐漸成熟，表達關鍵功能蛋白并初步形成有功能的神經網絡的階段。

　　神經元細胞形成具有功能的神經網絡的過程是大腦發育的一個非常重要的階段，王曉群課題組利用電生理等手段對人類圍產期26周的前額葉皮層進行了深入的功能研究，發現在前額葉皮層中很多神經元已經具備了正常發放鈉鉀電流的能力，在深層腦區的神經元更是具備了發放EPSC和IPSC等功能。

　　另外，該研究也對于腦發育領域內一直存在分歧的問題進行了探索。例如，對于抑制性神經元是否能在皮層中原位產生的問題過去一直是眾說紛紜，一種觀點認為皮層的抑制性神經元只來源于位于大腦腹側的神經節隆起區域（ganglionic eminence），并進而遷移到皮層；而另一種觀點則認為有少量的抑制性神經元可能是皮層自身原位產生的。

　　為了解開這個謎題，研究人員通過單細胞轉錄組測序和免疫染色等技術手段，發現在早期的前額葉皮層中已經存在少量的抑制性神經元的前體細胞，但這部分的前體細胞大多數處于細胞周期的靜息期，很可能暫時并不具備分裂生成神經元的活性。同時，轉錄組數據分析也表明，前額葉皮層中興奮性神經元的成熟要早于抑制性神經元。