抑郁癥患者的大腦難以生成新神經元

　　一項8月21日發表于《自然?醫學》的研究表明，抑郁癥患者大腦生成新神經元的能力弱于無抑郁癥的人群。該研究繪制出迄今最完整的人類成年海馬體細胞圖譜，海馬體是參與學習、記憶與情緒調控的腦區。

抑郁癥患者大腦的神經元生成過程存在受損。圖片來源：Riccardo Cassiani-Ingoni/SPL

　　20多年以來，一些研究人員一直猜想，神經發生，即大腦生成新神經元的過程出現紊亂，可能與抑郁癥發病相關。“令人振奮的是，這篇論文首次在單細胞分辨率層面，精準定位了該過程究竟在哪一步出現異常，同時明確了其中涉及的分子機制。”美國賓夕法尼亞大學的Amelia Eisch表示。

　　研究并未證實神經發生受損會直接誘發抑郁癥。研究人員也審慎指出，抑郁癥會累及多個腦區，并非只影響海馬體。盡管如此，這些發現依舊有望發掘全新的治療靶點。論文通訊作者、哥倫比亞大學的Maura Boldrini Dupont表示：“我們找到了具備藥物潛力的若干信號通路，它們參與了發病機制。”

　　這項研究也進一步佐證，人類大腦在成年之后依然可以生成新神經元。成年神經發生長期存在學術爭議，過去已有部分研究未檢測到成年人腦的新生神經元。

　　德國神經退行性疾病研究中心的Gerd Kempermann評價，該研究進一步提示這些新生神經元不僅真實存在，還具備獨特生理功能。“這項研究結果扎實，非常有啟發性。”

　　研究團隊解析了30名個體死亡后的腦組織樣本。其中11人患有重度抑郁癥，也叫臨床抑郁癥；另外19人無精神疾病，作為對照組。研究人員對這些受試者海馬體內近50萬個細胞核開展RNA測序。單細胞核RNA測序可以捕捉每一個細胞內的基因活性快照。科學家已經掌握神經元各個發育階段對應的特征基因，因此基因活性可以充當判斷細胞成熟度的分子標記。

　　借助這些數據，研究團隊還原出神經發生的完整發展軌跡：從神經干細胞——可以分化產生神經元的細胞開始，先轉變為中間神經祖細胞，再發育成神經元前體細胞，即成神經細胞，最終形成未成熟神經元。

　　與對照組相比，重度抑郁癥患者腦組織里的神經干細胞占比更高、成神經細胞占比更低。這說明細胞向后續階段的分化進程受到阻礙。“整個發育軌跡仿佛被卡住了，進度嚴重滯后。”Dupont說。

　　不過，荷蘭神經科學研究所的Evgenia Salta指出，如果神經發生完全停滯，理論上會觀測到未成熟神經元占比下降，但該研究并未發現這一現象。“這就更值得我們進一步深挖，在疾病發展過程中，神經發生究竟是在哪個時間點、以何種方式受到干擾。”

　　動物實驗已經提示神經發生和類似抑郁的行為存在關聯。Dupont舉例說，小鼠實驗中，阻斷神經發生會削弱它們應對壓力的能力，還會損害學習與記憶功能。記憶在人類抑郁癥中同樣扮演角色。“抑郁癥患者的模式分離能力會發生改變，即分辨不同外界線索與記憶的能力。他們往往反復沉溺于負面記憶。”她說。

　　這項研究的數據依舊無法厘清因果關系，究竟是神經發生受損導致抑郁癥，還是抑郁癥反過來破壞神經發生，抑或二者擁有共同的致病源頭。Kempermann表示：“這仍是懸而未決的問題。”

　　除單細胞核測序外，研究團隊還使用多種技術解析人類海馬體細胞，包括空間轉錄組學，可定位腦組織內不同基因的激活位置；蛋白質組學，可檢測組織內全部蛋白質。此外，該研究規模龐大、具有深度的數據集收獲了領域內研究者的高度贊揚。

　　Salta評價：“毫無疑問，這是一項令人贊嘆的研究、真正的技術力作。這些海量數據可供神經發生領域以及其他方向的科研人員繼續深度挖掘。”

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-026-04571-8