中科院Nature發文：甲型肝炎病毒全顆粒晶體結構被解析

　　來自中國科學院生物物理研究所、牛津大學等單位的科學研究人員經過多年緊密合作于2014年10月19日在Nature雜志上在線發表題為Hepatitis A virus and the origins of picornaviruses的論文，詳細闡述了甲型肝炎病毒的獨有的結構特性、極強的穩定性、特殊的脫衣殼機制和進化關系。

　　HAV病毒屬于小RNA病毒科肝炎病毒屬，科學家對這一病毒的研究也已經持續了很長時間。此次，中國科學院生物物理研究所饒子和院士研究組與牛津大學 David Stuart 教授研究組、中國食品藥品檢定研究院王軍志教授和胡忠玉教授以及北京科興控股生物有限公司尹衛東和高強等專家共同合作，解析了HAV成熟病毒和空心病毒兩種狀態的全顆粒高分辨率的晶體結構，結果顯示這兩種病毒顆粒的結構具有很大的不同。在這一論文中，科學家第一次證明HAV成熟病毒具有衣殼蛋白vp4，而空心病毒顆粒含有的是未被剪切的衣殼蛋白vp0前體。與目前已經解析的小RNA病毒科成員三維結構比較，HAV病毒結構最大的不同在于其衣殼蛋白vp2的N端進行了180度偏移，轉向了病毒二次軸處，增強了病毒五聚體與五聚體之間的相互作用力，部分解釋HAV病毒具有的極強穩定性。HAV病毒這一獨特的構象是在小RNA病毒科中第一次被發現，然而這一構象在昆蟲病毒成員中卻普遍存在。與昆蟲病毒類似，HAV病毒也能夠進行細胞之間的傳遞。這一系列相似的特性，不難想到HAV病毒與昆蟲病毒之間的關系。基于全病毒衣殼蛋白三維結構開展的進化關系分析表明，HAV病毒不斷進化時，逐漸脫離昆蟲病毒方向，衍生出小RNA病毒的結構特征，在HAV病毒的基礎上又逐漸進化出更多更高級的小RNA病毒成員。

　　病毒入侵宿主細胞的第一步是與其功能性受體結合，而甲型肝炎病毒與其功能性受體TIM1的結合模式和脫衣殼機制與其它小RNA病毒成員不同。結構分析表明HAV病毒顆粒因較短的vp1 BC loop和vp2 EF loop，使其不具備腸道病毒典型的“峽谷”結構特征，也意味著HAV病毒的受體結合方式與之不同。同時，HAV病毒衣殼蛋白也沒有典型的疏水口袋，自然也不含有口袋因子，這暗示著HAV病毒采用不同的脫衣殼機制。HAV病毒具有極強的穩定性，耐酸耐堿耐高溫，能在絕大多數有機溶液中存活，在自然環境中可存活幾個月之久。熱穩定性實驗結果表明HAV病毒能夠在pH 1-10保持著極好的穩定性，在弱酸環境下，HAV病毒能夠忍受的裂解溫度可高達81攝氏度。

　　該研究對于進一步解析HAV滅活病毒疫苗的免疫原性和保護機理具有重要意義，對于抗肝炎病毒藥物的研發提供理論指導和新方向。