為什么檢查點抑制劑如此難以超越？

　　正在進行的ASCO年會報道了大量新數據，有近6000個摘要。但是除少數特例外，無論從患者、醫生，還是制藥企業、副總統的角度看，檢查點抑制劑是當今腫瘤治療和新藥開發的絕對主角。即使免疫療法中除了CAR-T外，檢查點抑制劑（包括PD-1、PD-L1、和CTLA4抗體）也是唯一能真正帶來深度持久應答的療法。和只在血液腫瘤有效的CAR-T不同，PD-1抑制劑多種實體瘤和血液腫瘤顯示療效。而其它免疫療法如疫苗、免疫激活劑如OX40激動劑、免疫微環境調控劑如IDO抑制劑到目前為止尚未顯示能挑戰檢查點抑制劑或顯著擴大檢查點抑制劑的應答人群。為何檢查點抑制劑如此難以超越？

　　最根本的原因是我們對免疫療法的理解還處于早期。我們即不明白為何OX40激動劑效果一般，也不明白為何檢查點抑制劑如此有效。這如同要超越上一個樂透獎中獎者，他自己也不知如何超越自己，他中獎那次買的其它號和中獎號碼幾乎沒有任何關聯，并非還有五張只差一個數的號碼。2004年自然雜志的一篇文章把免疫療法列為制藥工業諸多hype之首，直到2012年Opdivo的肺癌數據出來之前沒幾個人相信PD-1能成氣候，整個行業對免疫療法的了解可見一斑。雖然過去幾年我們有了長足進步，但在預測新療法臨床應答上仍然沒有本質突破，對于已知檢查點抑制劑也沒有太好的辦法通過生物標記預測應答人群。

　　檢查點抑制劑理論上通過激活免疫系統殺死腫瘤細胞，但是臨床前模型PD-1和CTLA4抑制劑抑制腫瘤增長活性并不突出。即使按激活免疫系統的一些指標如細胞因子合成、分泌，這些檢查點抑制劑也不是最好的。缺乏可靠的臨床前模型是免疫療法開發的一個練門。雖然沒有任何疾病的臨床前模型是完全可靠的，但如果可靠性達不到一定的臨界值，通過臨床試驗篩選藥物經濟上不可持續。

　　已經擁有檢查點抑制劑的幾個企業都是財大氣粗的大藥廠，每家現在正在進行的組合療法都幾十上百。這一是令其它免疫療法臨床試驗的病人招募更加困難，延長開發時間，變相增加成本。另外這些組合令后來的療法門檻更高，也增加競爭難度。CD38和Claudin18.2抗體的成功似乎說明抗癌不僅是眼前的免疫療法，遠方還有很多未知機理等待我們開發。