為何檢查點阻斷免疫療法僅適合一部分患者？

　　2016年11月10日/生物谷BIOON/--盡管很多癌癥患者對納武單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab）等免疫治療藥物反應良好，但是也有不少人并不反應良好。人們通常將這種治療失敗歸于那些不能吸引T細胞浸潤和可能缺乏關鍵的T細胞靶標---發生突變的被稱作新抗原（neoantigen）的蛋白---的腫瘤。

　　來自美國芝加哥大學的一個研究團隊和來自美國約翰霍普金斯大學的一個研究團隊在兩篇相關的研究中研究了參與免疫系統對腫瘤作出的反應的生物標志物。這兩篇研究均發表在2016年11月7日那期PNAS期刊上，論文標題分別為“Density of immunogenic antigens does not explain the presence or absence of the T-cell–inflamed tumor microenvironment in melanoma”和“Association of PD-1/PD-L axis expression with cytolytic activity, mutational load, and prognosis in melanoma and other solid tumors”。

　　突變負荷發揮著有限的作用

　　在一項新的研究中，芝加哥大學團隊研究了266種轉移性黑色素瘤樣品，發現在“熱的”T細胞發炎的腫瘤（T-cell-inflamed tumor）和“冷的”非T細胞發炎的腫瘤（non-T-cell-inflamed tumor）中發現的新抗原數量或類型不存在差異。這項研究提供證據證實在非T細胞發炎的腫瘤中，T細胞激活和浸潤的缺乏更可能是由不能夠招募和激活特定的樹突細胞群體所導致的，其中樹突細胞加工抗原，并將它們呈遞給T細胞。

　　論文通信作者、芝加哥大學病理學與醫學教授Thomas Gajewski博士說，不是因為更少抗原的存在，相反，“我們發現這些腫瘤充滿抗原，但是對一小部分樹突細胞（被稱作Batf3 DCs）而言則缺乏它們不存在的證據。”

　　他說，“這些細胞啟動免疫反應。理解這個過程讓我們更接近開發出將擴大對抗PD-1藥物和其他免疫治療藥物作出反應的病人比例的療法。”

　　Gajewski團隊寫道，“這個模型要比這一小部分腫瘤缺乏用來識別的抗原的假設能夠解釋更多的現有數據。”

　　論文共同作者、芝加哥大學博士后研究員Stefani Spranger博士解釋道，這些結果對這個領域的科學家而言是個寬慰。

　　她說，“人們廣泛擔憂的是激活T細胞可能需要腫瘤環境中發生一些基準水平的突變負荷。如果炎癥和突變的存在是緊密關聯的話，那么這些觸發免疫反應的突變可能并不存在于未發生炎癥的腫瘤中。因此，即便我們導入T細胞，它們可能不會看到任何好的靶標。”

　　她補充道，“幸運的是，情形并非如此。我們發現大量的好抗原：在未發生炎癥的腫瘤中發現的數量與在T細胞發炎的腫瘤中發現的一樣多。”

　　論文共同作者、芝加哥大學醫學助理教授Jason Luke博士補充道，“這項研究為理解在腫瘤類型中的T細胞炎癥奠定基礎。當治療反應性生物標志物產生時，我們將需要分析單個病人體內的多種數據形式以便使得治療結果最大化。”

　　Gajewski指出有做到這一點的工具。“我們正在研究操縱多種通路的方法，如利用STING拮抗劑或Wnt/β-catenin通路阻斷劑，這能夠限制T細胞在腫瘤環境中的浸潤。”局部操縱限制T細胞浸潤的信號系統可能是有療效的。

　　5種預測存活的因素

　　在另一項新的研究中，約翰霍普金斯大學團隊研究了在癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）項目中記錄的9種癌癥類型的3500種腫瘤樣品以便分析腫瘤內的5種具有免疫活性的生物標志物。它們包括腫瘤內的微環境是否發炎，在腫瘤細胞中存在的突變數量，免疫系統相關蛋白PD-1、PD-L1和PD-L2---它們在腫瘤周圍的環境中協調表達以便躲避免疫系統攻擊---的表達水平。

　　約翰霍普金斯大學醫學院皮膚病學與病理學副教授Janis Taube博士說，“科學家們一直在獨立地尋找這些標志物，但是我們想知道它們彼此如何相關聯，以及哪種標志物在病人的存活中影響最大。”

　　Taube和她的團隊發現這5種生物標志物在預測轉移性黑色素瘤患者的存活中起著重要作用。它們中的四種生物標志物 ---PD-1、PD-L1、PD-L2和炎癥---具有非常強的關聯性，而且這項研究提示著當這些標志物的表達水平比較高時，它們要比腫瘤中存在的突變數量更能預測病人的存活。然而，當這些標志物的表達水平較低時，突變負荷在預測存活時發生著重要作用。

　　Taube說，“這是在理解如何發現預測病人治療結果的多因子生物標志物中邁出的重要一步。”（生物谷 Bioon.com）