人類分娩啟動機制研究獲新突破

　　早產不僅是圍產期新生兒死亡的主要原因，也直接影響到早產兒成年后的健康。目前人們尚缺乏防治早產的有效手段，主要原因在于人類分娩啟動機制尚未完全闡明。在國家自然科學基金的資助下，復旦大學生命科學院教授孫剛領導的研究小組對這一科學問題進行了深入研究，為闡明人類分娩啟動機制提供新的突破點。

　　早產是新生兒死亡主因

　　隨著生育觀念的改變和女性社會壓力的加大，高齡不育女性及35歲以上的高齡初產婦數量正逐年上升。廣州市近幾年的調查數據顯示，目前廣州市各大醫院的產婦年齡主要集中在30歲至31歲，35歲以上高齡產婦比例超過10%。婦產科專家表示，高齡初產不僅會增加母體的患病率，也會增加早產兒出生率。

　　2010年8月，在首屆珠三角新生兒論壇上，廣州市新生兒學會主任委員、廣州醫學院第三附屬醫院兒科主任崔其亮教授說，2005年一項全國大樣本流行病學調查數據顯示，我國早產兒約占新生兒出生總數的8.1%，近幾年這個比例持續增長。這意味著全國每年有不少于150萬的早產兒出生，廣州及全國相對發達城市的早產兒數量呈迅猛增加之勢。近年的統計數據表明，美國等發達國家的早產發生率更高（約7%～15%），且存在上升趨勢。

　　“以廣醫三院為例，現在醫院兒科住院病人中，早產兒占到了30%。其中不乏胎齡二十五六周，六七百克的超未成熟兒（出生體重小于1000克、胎齡小于28周者）。”崔其亮說，產婦高齡、工作緊張、壓力大、孕期健康管理產薄弱，以及人為干預生殖、環境因素的影響等，是導致早產兒數量猛增的主要原因。

　　盡管醫療技術的進步使得早產兒的存活率得以提高，但早產仍然是圍產期新生兒死亡的主要原因，近年來的研究還發現，早產兒較足月兒成年后更易患肥胖及代謝綜合征等疾病。因此，解析人類分娩啟動機制從而為防治早產提供有效的手段，一直是生殖健康領域關注的熱點之一。

　　發現糖皮質激素的正反饋機制

　　“目前人們尚缺乏防治早產的有效手段，主要原因在于人類分娩啟動機制尚未完全闡明。”孫剛說。

　　在3個國家自然科學基金項目的資助下，孫剛課題組對糖皮質激素在人類分娩啟動中的作用進行了深入研究。研究人員應用人胎膜合成前列腺素的主要細胞類型——羊膜成纖維細胞，采用實時定量聚合酶鏈反應（PCR）、蛋白印跡雜交、基因啟動子克隆和突變、染色質免疫沉淀和免疫共沉淀等技術，解析了糖皮質激素誘導人胎膜前列腺素合成的分子機制。

　　“妊娠晚期糖皮質激素不僅促進胎兒器官的成熟，而且可以促進胎膜組織前列腺素的合成。這與傳統的糖皮質激素抑制體內其他部位合成前列腺素而起到抗炎作用的生理調控機制相悖。”孫剛說，“糖皮質激素在多數哺乳動物的分娩啟動中的作用非常明確，例如妊娠晚期給羊注射糖皮質激素很快就會啟動分娩。但糖皮質激素在人類分娩啟動中的作用還有很多有待解讀的問題。”

　　孫剛等人在研究中發現胎膜表達大量糖皮質激素活化酶11?茁-HSD1，該酶的表達受糖皮質激素的強烈誘導，因此在胎膜局部形成糖皮質激素生成的正反饋環路。由于妊娠晚期參與分娩啟動的前列腺素主要來源于胎膜，而糖皮質激素又促進胎膜前列腺素的合成，“因此”我們提出妊娠晚期在胎膜局部存在糖皮質激素和前列腺素生成之間的正反饋環路，導致前列腺素生成不斷增加，最終分娩的啟動。但糖皮質激素是如何誘導自身活化酶生成以及如何促進胎膜前列腺素合成，仍是個尚未解決的生命謎團”。孫剛說。

　　研究人員發現前列腺素合成過程中有兩個關鍵的合成酶，即胞漿型磷脂酶A2（cPLA2）和環氧合酶-2（COX-2）。孫剛在其前期工作中發現，糖皮質激素通過誘導羊膜這兩個酶的表達，促進人羊膜前列腺素的合成。課題組對糖皮質激素誘導這兩個前列腺素合成酶的分子機制分別進行研究后發現：在糖皮質激素誘導人羊膜成纖維細胞胞漿型磷脂酶A2和環氧合酶-2的表達中，細胞內信號轉導途徑環磷腺苷/蛋白激酶A激活導致的環磷腺苷反應元件結合蛋白（CREB）磷酸化發揮了關鍵作用。

　　糖皮質激素對羊膜成纖維細胞反應元件結合蛋白通路的激活，依賴于對其上游G蛋白激活型?琢亞基合成的誘導作用，但在其他經典反應細胞類型中糖皮質激素對G蛋白激活型?琢亞基的合成沒有誘導作用，這是糖皮質激素在不同細胞中對前列腺素合成影響不同的癥結所在，也是糖皮質激素啟動分娩的特色機制。

　　在羊膜成纖維細胞，糖皮質激素還通過一種增強子結合蛋白（C/EBP）誘導其本身活化酶11?茁-HSD1的表達，由此產生的大量有活性的糖皮質激素可以呈正反饋形式不斷促進前列腺素的合成，此發現與分娩啟動的正反饋實質相符合。這為闡明人類分娩啟動機制提供新的突破點。

　　為防治早產設計新藥提供思路

　　“在認識到胎膜糖皮質激素和前列腺素生成的正反饋環路后，如何打斷此正反饋環路就有希望成為尋找防治早產的新突破口。”孫剛說，“因此我們對維持妊娠的關鍵激素孕激素在當中的作用進行了研究。”

　　該課題組研究發現，孕激素及其受體A亞型可以削弱糖皮質激素誘導人羊膜成纖維細胞這兩種前列腺素合成酶的表達，而這種削弱作用分別是通過孕激素與糖皮質激素競爭受體和抑制糖皮質激素受體轉錄激活作用實現的。此研究結果為設計新藥以阻截分娩啟動子中前列腺素生成的正反饋環路提供了新的思路。

　　該項研究的系列論文發表在美國臨床內分泌與代謝雜志（JClin Endocrinol Metab）、美國分子內分泌學（Mol Endocrinol）和內分泌學（Endocrinology）等內分泌和生殖領域的國際權威雜志上，有關孕激素的研究結果被美國分子內分泌學雜志和美國醫生網（MDlinx）以轉化醫學研究亮點向讀者推薦，并被2011年美國婦產科年會遴選為大會發言。這一研究成果對全面了解人類的分娩啟動機制并有針對性地設計防治早產的新型藥物提供了新的思路。