從頭設計IL2／IL15受體激動劑

　　這一期的《自然》雜志發表了一篇華盛頓大學和斯坦福大學科學家合作從頭設計選擇性激活IL2 beta、gama（IL2Rbg）二聚受體、而沒有CD25/CD215受體活性的多肽激動劑文章。這個被稱作新-2/15的多肽有100個氨基酸，可以高強度與IL2Rbg但與CD25(IL2的另一個受體)、CD215(IL15的另一個受體)無結合。和天然IL2比這個多肽熱穩定性更好、活性更高、免疫原性更低、安全窗口更大。新-2/15在直腸癌、惡黑動物模型顯示很好活性，其抗體與天然IL2無交叉活性，但半衰期仍然較短。

　　藥源解析

　　IL2和IL15是兩個重要的細胞因子，都是現在IO熱門靶點。二者共用IL2Rbg、但分別與CD25、CD215高強度結合。IL2是最早上市的免疫療法藥物，但因半衰期短、系統給藥毒性很大所以使用不多，只批準用于腎癌和惡黑。雖然人體毒性來源不十分清楚但動物實驗表明CD25活性是毒性主要來源。現在去除CD25活性主要靠化學修飾如PEG化和突變，但這樣的改造選擇性改善有限，有時還會影響活性、穩定性等。融合蛋白雖然延長半衰期，但因為分子太大有可能影響組織滲透。另外因為結構與天然IL2過于接近如果產生中和抗體會殃及內源性IL2。

　　全新骨架的IL2Rbg激動劑可能同時解決這些問題。內源性信號分子通常與很多受體結合，如5HT有14個已知受體。機體通過局部合成和清除這些信號分子達到選擇性、召之即來揮之即去，不存在系統給藥的毒性問題。所以這些內源性分子本身成藥性較差，但選擇性受體亞型激動劑或拮抗劑卻是藥物的主要來源，大分子藥物和激酶抑制劑大規模來襲之前市場上50%藥物是GPCR配體。這些藥物分子雖然與內源性結構上難免有相似之處、但有時可以相差極大，所以系統給藥也有足夠選擇性。新-2/15與天然IL2只有20%左右同源性。

　　這個設計從IL2的四個已知螺旋片段開始，其中H2主要與CD25結合、是主要需要修改的部分。作者首先通過計算機模擬一系列用不同多肽鏈接與這幾個螺旋組合與IL2Rbg結合能選出一些篩選化合物，然后實驗測定、選出活性最高的苗頭化合物。第二步是用單點突變進一步優化活性，然后再把有益單點突變排列組合找到先導物。第三步是通過改變鏈接長度優化熱穩定性，最后找到這個所謂的“新-2/15”。這個多肽結合IL2Rbg活性優于天然IL2、但無CD25活性。細胞活性也高于IL2（~10x），熱穩定性更是高很多，80C兩小時還沒問題、而天然IL2十分鐘就歇菜了。

　　動物實驗中新-2/15因為無CD25活性所以擴增Treg能力不如IL2，CD8/Treg比例高于IL2。這對腫瘤免疫療法很重要，因為Treg被認為是免疫抑制性T細胞、而CD8是殺傷性的。在CT26直腸癌模型中新-2/15單方比IL2療效更好，在B16F10惡黑模型中與一個叫做TA99的抗體聯用優于IL2/TA99組合，安全性也更好。IL2/TA99組合導致動物體重下降，而新-2/15/TA99組合對體重幾乎沒有影響。順便說一句，體重下降是藥物毒性的一個主要指標，可以想象找到安全有效的減肥藥有多么困難。

　　2018年被稱作細胞因子之年，主要誘因是CD122受體選擇性激動劑、IL2制劑NKTR214年初被施貴寶高價收購。NKTR與新-2/15功能上很相似，都是因為CD25活性相對低所以選擇性擴增CD8。雖然NKTR214后來在更廣泛患者的應答率沒有早期小型試驗數據好，但NKTR214與Opdivo在多個實體瘤的晚期臨床已經開始。IL15也是一個熱門抗癌細胞因子，今天NantWest開始一個IL15制劑N-803的組合臨床試驗。內源性細胞因子修飾存在諸多問題，無論這些試驗成功失敗都不會減慢尋找類似新-2/15這樣選擇性配體的步伐。