免疫力差？T細胞“灰化”是根源！

　　相對于一般人群，老年人感染后會有更嚴重的并發癥，接種疫苗也受益更少，眾所周知，免疫系統弱是罪魁禍首，但是這種滯后免疫背后的確切機制在很大程度上仍不清楚。 現在由哈佛醫學院的研究人員領導的研究表明，免疫T細胞的新陳代謝減弱可能是部分原因。

　　該研究發表在PNAS雜志上，基于小鼠免疫細胞實驗，確定了一種特殊的代謝途徑：單碳代謝。這種代謝途徑在嚙齒動物的衰老T細胞中是缺乏的。

　　“我們相信我們的發現可能有助于解釋導致免疫防御能力隨著年齡增長而喪失的基本原因，”該文章的通訊作者，哈佛醫學院布拉瓦尼克研究所細胞生物學教授Marcia Haigis說。“如果在進一步的研究中得到肯定，我們希望我們的發現能夠為開發改善免疫功能的治療方法奠定基礎。”

　　T細胞在免疫系統中的作用是雙重的：攻擊致病單元，如細菌、病毒和癌癥，以及“記憶”過去的入侵者——通過這種方式身體確保在隨后遇到相同的病原體時能夠發現威脅并迅速進行防御。在健康人中，T細胞在血液中循環，并且利用細胞表面的蛋白質悄悄地掃描身體以尋找威脅。如果一個T細胞遇到另一個它認為危險的細胞，T細胞將激活，通過分子級聯反應，從監視模式切換到攻擊模式。然后，激活的細胞迅速復制以建立軍隊并消滅敵人。

　　首先，研究人員尋找老年和青年T細胞的總體差異。他們從年輕和老年小鼠的脾臟中分離出T細胞，并且注意到，一般來說，老年小鼠的T細胞較少。接下來，為了檢測細胞的免疫適應性，研究人員通過模擬感染期間病原體正常開啟的信號來激活T細胞。較老的T細胞對這些警報信號的反應顯示出激活減弱和整體功能降低。特別是，它們生長更慢，分泌更少的免疫信號分子，并且比年輕的T細胞死亡更快。研究人員還觀察到，老化的T細胞新陳代謝較低，消耗的氧氣較少，分解糖的效率較低。它們的線粒體也比正常細胞要小，而線粒體是維持細胞活力所必需的產能場所。

　　Haigis和她的同事們觀察到，就好像這些較老的免疫細胞已經失去了“食欲”，失去了將燃料轉化為能量的能力。

　　為了查明這種故障背后的代謝途徑，科學家分析了細胞中的所有不同蛋白質，包括那些可能對誘導T細胞從休眠狀態進入戰斗狀態很重要的蛋白質。研究小組發現，與年輕的T細胞相比，在激活老年T細胞時，約150種蛋白質的水平低于正常水平，大約40種蛋白質顯示高于正常水平。其中許多蛋白質具有未知的功能，但研究人員發現，參與一種特定代謝類型，“單碳代謝”的蛋白質，在衰老的T細胞中減少了近35%。

　　單碳代謝包括發生在細胞線粒體和細胞胞漿中的一系列化學反應以產生氨基酸和核苷酸，這些是蛋白質和DNA的合成材料。這個過程對于細胞復制至關重要，因為它為構建新細胞提供了生物材料。

　　該小組先前的工作已經表明，在感染期間，單碳代謝為不斷增長的T細胞群提供必要的生物材料方面起著關鍵作用。因此，科學家們想知道，將這種途徑的產物添加到減弱的T細胞中，能恢復它們的健康和功能嗎？

　　為了驗證這個假說，研究小組添加了兩種分子——甲酸和甘氨酸，它們是單碳代謝的主要產物——它們在衰老的T細胞中的水平顯著降低。事實上，添加這些分子可以促進T細胞增殖，并將細胞死亡降低到正常水平。

　　研究人員警告說，雖然該結果令人鼓舞，但效果只在小鼠細胞水平中觀察到，還沒有進行動物實驗，需要進一步的實驗進行證實。

　　原文檢索：Defective respiration and one-carbon metabolism contribute to impaired na?ve T cell activation in aged mice