全基因組測序的人工智能快速診斷技術可與時間賽跑

　　遺傳病是新生兒的頭號殺手，也是五歲以下兒童死亡的主要原因之一。在中國，新生兒出生缺陷的發生率約為6%，遺傳病占總出生缺陷的30%。北美約有4%的新生兒患有遺傳病，約15%的兒童醫院住院患者患有罕見病。對于重癥患者來說，時間就是生命，在治療患有遺傳病的重癥兒童時，時間更是至關重要。快速的全基因組測序可以提供有針對性的治療信息，從而有效改善重癥遺傳性病兒童的治療結果，尤其是新生兒。

　　美國拉迪兒童基因組醫學研究所（RCIGM）的工作人員素來以工作迅速聞名，2018年2月份，該研究所以平均用時19小時的全基因組測序快速診斷技術，打破了吉尼斯世界紀錄。隨后，該研究所建立了一套自動化分析流程，用于分析來自電子病歷的數據和干血斑的基因組序列，為疑似遺傳病重癥兒童提供潛在的診斷方案。該工作系統可在24小時內提供檢查結果，極大地減少了用戶干預，提高了可用性，并且診斷時間更短。近日，該研究成果發表在Science Translational Medicine上，文章題為“Diagnosis of genetic diseases in seriously ill children by rapid whole-genome sequencing and automated phenotyping and interpretation”。

　　“有人稱之為人工智能，我們把它叫做增強智能，” RCIGM首席執行官Stephen Kingsmore博士表示，“患者護理仍然由醫生發起和結束，但借助于科技的力量，我們可以快速并準確地判斷遺傳疾病的根源。為重癥監護醫生快速地提供關鍵信息，有助于為重癥兒童提供個性化護理。”

Stephen Kingsmore博士

　　該自動分析流程可直接從血樣中制備基因組文庫，并在15.5小時內對100-NT reads進行測序，加快了基因組測序的進程。其涉及的技術包括快速全基因組測序（rWGS），該技術能從血液樣本中篩查兒童全基因組中成千上萬個遺傳變異的情況。rWGS流程中的關鍵部分來自Illumina，包括利用Nextera DNA Flex文庫制備，NovaSeq6000測序平臺以及S1型號細胞流動池進行全基因組測序。其他技術包括Clinithink的臨床自然語言處理平臺CliX ENRICH，該平臺能快速梳理患者的電子病歷并自動提取關鍵表型信息，其精確度為80％，查全率（recall）為93％。同時，該系統提取的表型特征與疾病預期表型特征的匹配率要遠高于人工解讀。

　　該流程的另一個核心是由Diploid開發的MOON系統，該平臺利用AI技術自動解析基因組，并對疑似致病變異進行自動過濾和篩查。利用自然語言處理醫學文獻進行深度表型集成，是驅動基因自動解讀的關鍵一步。MOON可在5分鐘內在全基因組450萬個基因變異中篩選致病突變。此外，Alexion公司的罕見病和數據科學專業知識有助于將臨床信息轉換為一種可計算格式，指導變異信息的解讀。

　　此外，基因測序數據會在研究人員的監督下輸入自動分析平臺。為進行比較和驗證，研究團隊中的臨床醫學遺傳學家利用Fabric Genomics的AI算法來確認自動化流程的結果，該算法可將VAAST和Phevor整合到臨床決策輔助軟件OPAL（現改名為Fabric Enterprise）中。

　　利用該系統，研究人員在95名患有97種遺傳病的兒童中進行了自動化分析診斷，將患者CNLP數據與匹配的所有遺傳疾病預期表型特征，以及患者所有致病性基因變異結合，研究結果顯示其精確度為99%，查全率（recall）為97%。在前瞻性研究中，該系統平臺正確診斷了7個重癥ICU嬰兒中的3個，并且精確度和召回率為100％，節省了大量時間，有助于及時實施精準治療。

　　“機器學習平臺并不是替代人類專家，相反，這些平臺增強了他們的能力。” 文章第一作者Michelle Clark表示，“通過及時告知靶向治療方案，快速基因組測序可以改善重癥遺傳病兒童的治療效果和預后。”

　　斯克里普斯研究所分子醫學教授Eric Topol 認為：“這是RCIGM團隊一項真正的開創性工作，利用AI技術快速準確的分析重病新生兒的全基因組測序數據，以此來挽救他們的生命。”

　　該系統的開發為促進基因測序技術成為兒童一線診斷檢測手段提供了強有力的支持。診斷流程自動化的提升有助于降低WGS擴大臨床應用的障礙，并減少臨床診斷中數據分析和解讀的耗時。雖然該流程還需要適應不同醫院的工作系統，但這種自動化診斷工具可以幫助醫生加快遺傳病的準確診斷，有可能對患者的救護產生根本性的變化。