結直腸癌被稱為“沉默殺手”，全球每年結直腸癌新增病例約190萬例，發病率居所有癌癥第三位。更可怕的是，約20%的患者在確診時已發生轉移，其死亡率更是高居各類癌癥第二位。
面對這一嚴重威脅人類生命健康的重大疾病，科學界近期傳來好消息——8月7日，中國科學院杭州醫學研究所組學與智慧醫療中心聯合瑞典烏普薩拉大學、華大生命科學研究院、華大基因智惠醫學研究院，共同在《自然》雜志上發表研究論文，公布了全球首個大規模結直腸癌多組學的研究結果，并結合臨床信息系統總結了與臨床結果和疾病進展密切相關的分子特征。
“這是目前全球最大的結直腸癌多組學研究。”論文通訊作者、中國科學院杭州醫學研究所—華大生命組學中心研究員吳逵表示，該研究對1063例結直腸癌樣本進行了全基因組及轉錄組測序分析，發現了一系列與癌癥不同階段相關的基因，并識別了結直腸癌關鍵預后因子，為結直腸癌的預防、治療及預后都提供了數據基礎。
為破解“癌癥密碼”提供支撐
為了加深對結直腸癌發病機制的理解，識別驅動事件并確定其預后特征，中瑞兩國科研團隊針對瑞典知名癌癥樣本與數據庫U-CAN隊列中的1063例結直腸癌樣本進行了全基因組和轉錄組測序分析。1063例樣本中包括782例結腸癌和281例直腸癌，其中，21%（223例）為微衛星不穩定腫瘤（結直腸癌中的一種特定類型）。
從測序結果中，研究團隊鑒定得到了96個顯著突變基因，其中有24個為新發現的潛在驅動基因；另外，研究人員還發現，與WNT, EGFR 和 TGF-β 通路相關的驅動基因，也與結直腸癌生存顯著相關。
不僅如此，研究人員還利用“突變時序分析”，推導出了9個與癌癥發生早期事件相關的驅動突變基因（APC, TP53, KRAS, BRAF, ZFP36L2, TCF7L2, FBXW7, BCL9L和SOX9）和更傾向于在癌癥發生的后期階段出現的突變基因（TRPS1, GNAS和CEP170）。這些發現為結直腸癌的早期檢測和靶向治療的開發提供了臨床研究策略，并揭示了與腫瘤后期侵襲和轉移相關的重要分子變化。
論文指出，測序共生成了近412 TB數據。值得一提的是，本次分析的結直腸癌樣本中，94%的病人有完整的5年臨床隨訪記錄，這也為研究人員更好地將基因數據與臨床數據進行結合，破解“癌癥密碼”提供了可能。
填補非編碼區研究空白
利用組學特征構建分子分型對結直腸癌精準診療具有重要意義，因此學界已有不少研究對結直腸癌相關的編碼區突變作了較為詳盡的解析，并由此促進了針對特定突變基因或突變狀態的靶向治療、免疫治療等結直腸癌臨床治療標準方案的產生。然而，既往研究主要集中在外顯子區域測序、尋蹤編碼區的突變，對全基因組范圍內非編碼區致病突變的探索有所忽略。
事實上，非編碼區也可能會對癌癥發生發展造成影響。在中瑞聯合團隊這項研究中，研究人員利用高深度全基因組測序的優勢，在線粒體基因組和非編碼區域中也發現了與疾病相關的突變，并對其中與疾病進展顯著相關的突變進行了系統性的總結。
論文認為，這些突破性的發現填補了非編碼區在結直腸癌相關研究中的空白，將進一步推動人們對結直腸癌發病機制的理解。
分析團隊還利用同一腫瘤樣本的基因組和轉錄組數據進行了整合分析，驗證了無論是否為微衛星不穩定腫瘤，其抑癌基因APC, PTEN和TP53上的突變均導致基因表達降低，從而更容易患癌。
重構預后分型，推動個性化診療
進一步地，研究團隊基于腫瘤基因表達差異，將結直腸癌預后分為了5個預后表達譜精細分型（CRPS）亞型。研究人員在論文中指出，相較于結直腸癌經典的“共識分子分型CMS”，本研究構建的“CRPS分型系統”能更加準確地預測預后。
例如，在經典的CMS分型中，CMS4被普遍認為是預后較差的腫瘤，但在本研究新構建的CRPS分型系統中，部分CMS4型腫瘤實際上被判定為預后較好的CRPS2型。
這些結果提示，整合基因組和轉錄組數據的分子分型能得到更精細準確的患者預后分層，而這對優化臨床腫瘤分型，指導結直腸癌精準治療具有重要意義——新構建的表達譜精細分型將在未來指導結直腸癌個體化診療中發揮重要作用。
“U-CAN大規模的臨床患者隊列與測序及數據分析能力相結合，對于本項目的成功至關重要。”文章通訊作者、烏普薩拉大學教授托比亞斯·謝爾布洛姆表示，這項研究實現了迄今為止最大規模的結直腸癌基因組和轉錄組的綜合分析，并將分子層面的發現與高質量的臨床數據相結合，從而識別關鍵預后因子，“這使這項研究有別于其他絕大多數癌癥基因組學的研究”。
據了解，研究團隊基于深度學習算法ResNet50開發的CRPS分型工具已經在github開源，為結直腸癌后續的研究和治療提供更加精準的分子分型，為預后評估和深入理解疾病機制提供了重要信息和方法。
相關論文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07769-3
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