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  • 發布時間:2024-08-23 10:44 原文鏈接: 關于鹽酸伊伐布雷定片的毒理研究介紹

      1、鹽酸伊伐布雷定片—遺傳毒性:

      伊伐布雷定Ames試驗、一項小鼠淋巴瘤試驗、體內程序外DNA合成(UDS)試驗、體內染色體畸變試驗、小鼠與大鼠體內微核試驗結果均為陰性;體外UDS試驗弱陽性,另外,一項小鼠淋巴瘤試驗和一項人淋巴細胞試驗可能陽性。

      2、鹽酸伊伐布雷定片—生殖毒性:

      未見伊伐布雷定對雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。

      妊娠大鼠在器官形成期經口給予伊伐布雷定,在全身暴露水平接近患者治療劑量時可見心臟致畸性;可見宮內和出生后死亡率增高,可能與潛在的致死性心臟畸形有關。在一項非關鍵試驗中,妊娠兔在器官形成期經口給予伊伐布雷定,劑量≥56 mg/kg/d時對母兔具有致死作用;在存活的母兔中,≥28 mg/kg/d劑量組的早期吸收增加、胎仔和胎盤重量減輕;劑量達167 mg/kg/d時,未見對子代生長發育的明顯影響。另一項關鍵試驗中,妊娠兔在器官形成期經口給予伊伐布雷定,≥7mg/kg/d劑量組胚胎著床后損失增加;28mg/kg/d劑量組胎仔和胎盤重量降低,可見缺指(趾)畸形,其母體暴露水平為患者治療劑量時暴露量的21倍。

      大鼠圍產期經口給予伊伐布雷定,可見劑量≥2.5mg/kg/d時母體動物和劑量≥7mg/kg/d時胎仔的心臟擴大;20mg/kg/d時胎仔產后死亡率增加。

      3、鹽酸伊伐布雷定片—致癌性:

      雄性小鼠經口給予伊伐布雷定20,91或403/179mg/kg/d,以及雌性小鼠經口給予伊伐布雷定21,91或408/184mg/kg/d,連續104周,未見與藥物相關的腫瘤發生率增加。試驗中可見心臟毒性,發生率增加的變化包括:心臟擴張、心外膜炎癥、心房血栓形成、及心肌空泡形成,心肌變性和纖維化變性、心肌細胞肥大和纖維化增殖,高劑量時伴肺水腫。

      大鼠經口給予伊伐布雷定,連續104周,未見與藥物相關的腫瘤發生率增加;試驗中可見心臟毒性,包括:30mg/kg/d組心臟擴張發生率增加,120/60mg/kg/d組心房血栓和心室缺損發生率增加,組織病理學為≥30mg/kg/d組心肌纖維化和礦化營養不良/軟骨樣組織變形的程度和發生率增加。

      上述小鼠和大鼠試驗中高劑量暴露水平分別為人體推薦劑量暴露水平的99倍和29倍。

      犬給予伊伐布雷定2、7或24mg/kg/日連續1年,其視網膜功能發生可逆性變化,但是未見眼結構損傷。這與伊伐布雷定與視網膜超極化激活的Ih電流相互作用的藥理學特性有關,Ih電流與心臟起搏的If電流具有很高的同源性。

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