關節炎滑膜組織基因表達調控圖譜，揭示關節炎風險位點的功能特征

關節炎是一種常見的關節病變，主要表現為滑膜增生、軟骨變性及軟骨下骨增生，造成關節功能喪失和生活質量下降，在60歲以上人群發病率超過50%，全球范圍內有數億人受到影響。全基因組關聯研究（Genome-wide association study, GWAS）已鑒定數百個與關節炎相關的風險變異，但90%以上位于基因組非編碼區，其調控功能和致病機制尚不明確。表達數量性狀基因座(expression Quantitative Trait Loci, eQTL)能夠鑒定易感變異與基因表達的關聯，是解析GWAS非編碼區變異位點功能的有力工具。然而，eQTL分析具有明顯的組織特異性，滑膜作為關節的重要組成部分，是炎癥性關節病的主要靶組織，目前還沒有大規模滑膜組織的eQTL數據，為解析關節炎風險位點的作用機制帶來了極大挑戰。

　　針對上述問題，西安交通大學生命科學與技術學院楊鐵林教授團隊通過整合關節炎患者人群滑膜基因組、轉錄組和染色質可及性特征，對245名關節炎患者的滑膜組織進行了全面分析，構建了滑膜組織的基因表達調控圖譜。成功鑒定了5381個獨立順式表達數量性狀位點（cis-eQTL），通過分析滑膜組織基因表達的調控規律，揭示了滑膜基因表達調控具有的組織特異性，這是以往通過其它替代組織（血液，肌肉等）的eQTL數據無法反映的。

　　該研究還通過整合關節炎GWAS與eQTL分析，鑒定出84個關節炎易感位點調控的靶基因，這些基因顯著地富集在與免疫調控相關的功能中，其中38個是此前尚未報道過的新基因，隨后通過實驗驗證了一個風險位點（rs142845557）對靶基因JAZF1的調控作用。為了進一步探索變異位點如何通過影響染色質可及性來影響基因表達，科研人員開發了一種名為eQTac的方法，通過人群基因型預測調控元件可及性的變化，在群體水平上鑒定出1517個具有潛在調控功能的染色質可及性區域。這項研究刻畫了關節炎患者人群滑膜組織獨特的基因表達調控圖譜，為關節炎等疾病研究提供了寶貴的多組學資源，并為疾病風險變異、基因表達以及疾病之間的關系研究提供了新的工具。研究結果為滑膜在關節炎發病機制中的作用提供了新的見解。這些新發現的基因將為疾病治療提供潛在新靶點。

　　該研究成果于2024年2月15日，在《自然通訊》（Nature Communications）發表了題為《關節炎滑膜組織基因表達調控圖譜》（A landscape of gene expression regulation for synovium in arthritis）的論文。論文通訊作者為西安交通大學生命學院楊鐵林教授和附屬紅會醫院關節翻修病區楊治主任，西安交通大學生命學院博士生江豐、紅會醫院副主任醫師胡守業和生命學院博士生田文為該論文共同第一作者。西安交通大學生物醫學信息工程教育部重點實驗室和生命學院為該論文的第一和通訊單位，西安交通大學附屬紅會醫院為共同通訊單位。

　　該工作得到了國家自然科學基金、陜西省科技創新團隊、陜西省杰出青年基金、陜西省重點研發計劃、中央高校基本科研業務費專項資金、西安交通大學分析測試共享中心的支持。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45652-x