9月3日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心周斌研究組在《細胞-干細胞》（Cell Stem Cell）上，發表了題為Alveolar regeneration by airway secretory cell-derived p63+ progenitors的研究論文。該研究揭示了p63+祖細胞參與肺泡上皮修復的動態過程與調控機制，闡釋了p63基因在分泌細胞向肺泡細胞轉變中的關鍵作用，為肺泡損傷后的修復再生治療提出了新的潛在途徑。
肺臟作為呼吸系統的組成部分之一，承擔著氣體交換和維持免疫等功能，具有自我修復與再生的能力。在肺泡損傷修復過程中，肺泡II型上皮細胞（AT2細胞）是重要的干細胞群體，能夠在損傷后自我擴增并分化為肺泡I型上皮細胞（AT1細胞）。然而，除AT2細胞之外，氣道上皮內的特定干細胞群體也可以在特定損傷條件下展現出向肺泡上皮方向分化的潛力。因此，探討未知肺上皮干細胞群體及其在肺泡再生中的具體作用路徑，是這一領域的熱點。
為解析肺上皮細胞參與修復的動態過程，該研究利用博萊霉素誘導的肺泡上皮損傷模型，發現了氣道上皮基底干細胞的標志基因p63在損傷后的肺泡區域顯著表達。為追蹤p63+細胞的命運軌跡，研究構建了p63-CreER工具鼠模型，界定出不同于氣道基底干細胞以及遠端氣道中的p63+細胞。這群細胞具有較強的增殖能力以及向AT1細胞和AT2細胞廣泛分化的能力，被命名為p63+祖細胞。
進一步，該研究利用單細胞轉錄組測序技術，分析了損傷后不同時間點的p63+祖細胞及其子代細胞的基因表達特征。該研究顯示p63+祖細胞主要出現在損傷后兩周左右，并發現多個介于p63+祖細胞與成熟肺泡上皮細胞的中間態細胞群。同時，p63+祖細胞向肺泡上皮的分化過程具有兩條分化為AT1細胞和AT2細胞的軌跡。克隆分析實驗顯示，p63+祖細胞可以在不經過AT2細胞階段的情況下，直接分化為AT1細胞，提示p63+祖細胞具有雙向分化的潛能。
為追溯p63+祖細胞的起源并繪制p63+祖細胞與其他肺上皮細胞之間的譜系圖譜，該研究利用基于雙同源重組酶的譜系示蹤技術構建了可在特定細胞類型中記錄p63基因激活的p63-Tracer系統。研究顯示，氣道分泌細胞是p63+祖細胞的主要來源，而其他肺上皮細胞難以產生p63+祖細胞。
為探討p63基因在肺泡上皮修復過程中的作用，科研人員構建了可在分泌細胞中特異性敲除p63基因的譜系示蹤和基因功能研究系統。結果顯示，p63基因缺失減弱p63+祖細胞形成肺泡上皮細胞的能力，使得分泌細胞產生的肺泡上皮細胞數量降低。進一步，研究發現，p63敲除后的分泌細胞可檢測到大量的細胞凋亡信號，而細胞增殖情況沒有顯著變化，說明p63是p63+祖細胞抵抗損傷后凋亡信號的關鍵調控因子。當p63+祖細胞功能受阻時，肺臟組織內膠原蛋白標志物羥脯氨酸以及更多的膠原蛋白基因表達增加，肺臟纖維化加劇，提示p63+祖細胞在肺泡損傷后修復與再生過程中的重要性及其作為潛在治療靶點的價值。
該研究探討了p63+祖細胞的起源、命運、功能和調控機制，為剖析肺損傷后的修復機制提供了新見解，為肺臟疾病的臨床治療研究提供了新的科學依據和突破口，并為器官發育和再生醫學研究提供了新的技術和方法。
研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院、上海市科學技術委員會等的支持。