利用冷凍電鏡技術揭示抗偏頭痛藥物選擇性作用機制

　　偏頭痛是一種神經系統疾病。偏頭痛會伴隨抑郁癥、焦慮癥、癲癇、肥胖和其他慢性疼痛等病癥。5-羥色胺（5-HT）家族受體是偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥等中樞神經疾病的重要靶點。其中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關。

　　近日，中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強課題組利用冷凍電鏡技術，首次解析了5-HT1F受體結合G蛋白以及抗偏頭痛藥物拉米替坦的復合物結構，揭示了拉米替坦選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。7月8日，相關研究成果以Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT1F–G protein complex為題，在線發表在《細胞研究》上。

　　5-HT1F屬于5-HT1亞家族成員，但在同源性和配體激活效應上與該亞家族的其他亞型差別相對較大，這使5-HT1F成為具有潛力的選擇性抗偏頭痛靶點。研究團隊經過純化、冷凍制樣和數據處理等條件摸索，突破了5-HT1F受體-G蛋白復合物表達量低、復合物組裝不穩定的技術瓶頸，獲得高質量的復合物結構。5-HT1F受體的胞外區附近結構相對其他5-HT亞型受體具有顯著的構象變化，這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。

　　徐華強課題組致力于在5-羥色胺家族受體的結構與功能研究，并取得了一系列成果。該研究團隊在Science上發表首個5-HT1B受體的晶體結構；在Cell Discovery上發表了首個拮抗狀態的5-HT1B受體結構；在Nature上發表3個不同亞型的5-HT受體與G蛋白復合物的冷凍電鏡結構，并首次揭示了5-HT受體的脂質調控、組成型激活以及與抗精神分裂癥、抗抑郁藥物阿立哌唑的作用機制。該團隊在5-HT1F受體和抗偏頭痛藥物的作用機制上的成果，推動了5-HT受體系統研究的發展。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項、上海市市級科技重大專項、國家自然科學基金和國家科技重大專項的資助。

a-b、5-HT1F-Gi-拉米替坦復合物的電鏡密度圖（a）和原子模型（b）；c、拉米替坦的結合口袋示意圖；d、拉米替坦與5-HT1F受體的相互作用模式圖；e、G蛋白招募實驗顯示拉米替坦對5-HT1F受體具有高度選擇性