利用基因療法治療CPVT遺傳性心律失常

　　在一項新的研究中，來自美國波士頓兒童醫院的研究人員報道了在遺傳性心律失常小鼠模型中利用基因療法抑制了這種疾病。這些發現為開發治療遺傳性心律失常的單劑量基因療法提供了可能，而且也可能為治療更為常見的心律失常（比如心房顫動）的單劑量基因療法提供了可能。相關研究結果近期發表在Circulation期刊上，論文標題為“Gene Therapy for Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia by Inhibition of Ca2+/Calmodulin-Dependent Kinase II”。

　　參與這項研究的波士頓兒童醫院遺傳性心律失常項目主治心臟病學家Vassilios Bezzerides博士說道，“我們希望能夠提供長期發揮作用的單劑量基因療法。我們的研究為開發治療遺傳性心律失常的可轉化基因治療策略提供了概念驗證。”

　　這項研究著重關注兒茶酚胺能多形性室性心動過速（CPVT），這是兒童和年輕人猝死的主要原因。這種心律失常通常由運動或精神壓力引發，并且在平均12歲時首次出現，通常是突然失去意識。

　　當前的治療方法包括β受體阻滯劑和氟卡尼等藥物，手術可以阻斷心臟左側的神經，植入式心律復律除顫器（在CPVT中，這可導致中危及生命的并發癥），以及讓孩子盡可能少運動。

　　Bezzerides說道，“對于CPVT的治療目前還不夠：盡管接受治療，25％至30％的患者仍會出現危及生命的心律失常。”

　　這些研究人員發現在健康的心臟組織中，一種稱為CaM激酶（CaMKII）的酶可化學修飾RYR2，從而觸發心肌細胞釋放出更多的鈣離子。在CPVT細胞中，這種修飾與遺傳性的RYR2突變結合在一起，導致細胞中出現過量的鈣離子水平，從而引起心律失常。

　　當這些研究人員阻斷CaMKII修飾時，他們消除了這種組織模型中的心律失常。當用肽AIP（一種有效的選擇性CaMKII抑制劑）阻斷CaMKII本身時，他們獲得了相同的效果。

　　利用基因療法抑制CaMKII

　　鑒于CaMKII酶作用于心臟旁邊的許多組織---并且是大腦中的記憶形成所必需的，這些研究人員希望能夠特異性地抑制心臟中的CaMKII。他們在CPVT小鼠模型中測試了這種基因療法。

　　他們設計了一種特殊病毒，當被注射到CPVT小鼠模型體內時，這種病毒選擇性地移植到心臟并遞送肽AIP。測試結果表明，AIP在大約50％的心臟細胞中表達，足以抑制心律失常，但在包括大腦在內的非心臟組織中無明顯表達。

　　這些研究人員如今計劃優化他們的基因治療策略以便在大型動物模型中對它進行測試，并最終希望在CPVT患者中進行臨床測試，這可能需要與其他醫療中心的合作。

　　治療心臟病的通用方法？

　　Bezzerides和Pu認為這種基因療法對于由各種RYR2突變引起的CPVT患者可能是有效的（已報道了160多種RYR2突變）。他們相信他們抑制心臟中CaMKII的整體策略可能有助于治療更常見的心臟病。

　　Pu說道，“正常的心臟功能不需要CaMKII，但它會在許多形式的心臟病中被激活。在許多形式的心臟病（比如缺血性心肌病，心房顫動，肥厚性心肌病）的小鼠模型中，慢性CaMKII激活是有害的。我們的抑制CaMKII的基因療法可能有助于改善這些其他心臟病類型的預后。”