制藥巨頭Merck解決又一挑戰性Suzuki偶聯

　　Suzuki反應在日常科研和藥物開發過程中發揮著重要的角色，是構建碳碳鍵的利器。然而，雜環鄰位硼酸酯的Suzuki偶聯反應一直以來都是個挑戰，可能的原因主要是催化循環中轉金屬速度比較慢，還有就是這類硼酸酯不穩定，容易脫硼分解。前一段時間，我們報道了日本化學家攻克2-吡啶硼酯穩定性難題的推文（Chem. Commun., 2018, 54, 9290-9293 ），受到了廣大讀者的強烈反響，該篇文章報道一類新型雙硼試劑(pin)B–B(aam)，在鈀催化條件下可構建一系列芳基硼化物，關鍵是可用于構建穩定的吡啶-2-硼酸衍生物。然而，在現實工作中，我們發現這個方法仍然存在一些缺陷，比如有的硼試劑無法制備出來。小編最近在瀏覽文獻時（DOI: 10.1021/ol802556f），偶然發現一篇以前的文章，Merck科學家報道的溴代芳烴與吡啶-2-硼酸衍生物的Suzuki偶聯反應，非常具有實用意義，只需要在反應體系中添加廉價的氯化亞銅，就可高效實現挑戰性雜環鄰位硼酸酯的Suzuki偶聯。而不加銅鹽，轉化率很低，甚至為0。

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　　最近檢索文獻時，發現兩年后，同樣來自Merck的科學家解決了氯代芳烴與吡啶-2-硼酸衍生物的Suzuki偶聯反應，工作發表在Tetrahedron Letters 上（DOI:10.1016/j.tetlet.2011.07.088）。為什么會有這個研究，是因為溴代芳烴的反應催化體系[Pd(OAc)2/dppf/CuCl]不適用于氯代芳烴。從下表可以看出，dppf作為配體，產率只有5%。作者隨后篩選了一系列常見的配體，像S-Phos，X-Phos，Brett-phos等等，以及不同的堿，硼酸酯的當量等等參數，最終發現S-Phos是最佳配體。

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　　作者拓展眾多苯環系列，吡咯硼酸酯等硼酸酯，產率最高可達到99%。同時，我們截取了挑戰性的吡啶-2-硼酸酯的偶聯，如下圖所示，銅鹽對反應的影響非常明顯。不加銅鹽，產率是0，而加了銅鹽，產率可以達到73%。除了吡啶硼酸酯，吡嗪硼酸酯也能較好地參與反應，產率達到了60%。

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　　大家在實際工作中，遇到氯代芳烴參與的Suzuki反應，可以優先嘗試S-Phos這個配體，效果還是不錯的。如果硼酸酯是雜環硼酸酯，反應不理想，可以加一點氯化亞銅。