北京大學生命科學院成功破譯神經生長導航之謎

　　近日，北京大學生命科學學院王家槐、張研課題組聯合歐洲分子生物學實驗室(EMBL)Meijers課題組在國際知名期刊Neuron上在線發表題為 “The crystal structure of netrin-1 in complex with DCC reveals the bi-functionality of netrin-1 as a guidance cue”的論文，該項研究首次揭示了Netrin-1與其受體結合的三維結構，并以此闡釋了神經元發育過程中導航問題的機理。

　　人類大腦的“網絡”是由一組神經纖維從一個神經元連到另一個神經元，就好像伸出去的好多胳臂。在神經元之間建立連接的過程中(發生在大腦的發育及人的整個一生中)，每個神經纖維，或稱之為軸突，從一個神經元延伸出去，一直到達其目的地，即那個要與之相連接的神經元。為了選擇正確的延伸途徑，生長中的軸突必須感受并與沿途相遇的不同分子發生作用。其中一個重要的分子就是那個有趣而又令人困惑的Netrin-1：軸突既可以被它吸引，又可被它排斥。軸突的這種行為是由位于它生長端表面的兩個受體分子決定的：DCC分子驅動吸引，而UNC5分子驅動排斥。

　　“Netrin-1是如何在分子水平上起作用的，一直是神經科學領域內的一個謎。”領導北京大學和哈佛醫學院小組的王家槐如是說，“我們現在提供了結構證據，給出了這個重要的導航信號分子是如何作用的一個全新的機理。我們的結構表明，Netrin-1不只是結合一個DCC分子，而是結合兩個DCC分子。最令人驚奇的是，它以兩種不同的方式結合DCC分子。”

　　“通常一個受體與其信號分子的作用就像鎖和鑰匙的關系。在進化過程中，它們的相互作用是很專一的。我們看到的一個Netrin-1位點也正是這樣的，”領導EMBL小組的Rob Meijers解釋道，“但是它的第二個位點卻非常特殊，它并非只是對DCC專一。”

　　Netrin-1的第二個位點并不直接結合受體。它需要有小分子作為“中間人”。這些作為“中間人”的介導分子似乎更有利于UNC5的結合。所以如果軸突既有UNC5，又有DCC的話，Netrin-1會借助那“中間人”結合UNC5在第二個位點，而與DCC結合在DCC專一的位點。這將在細胞內引起一系列反應，最終把軸突引開產生Netrin-1的地方。北京大學的張研課題組用實驗證明了這一點。研究人員推測，如果軸突表面只有DCC受體的話，每個Netrin-1分子就結合兩個DCC，其結果將是把軸突引向產生Netrin-1的地方。張研說：“因此，靠控制軸突生長端表面UNC5的有無，軸突可以在移離或移向Netrin-1來源地之間變更，從而使大腦得以建立正確的網絡。”

　　了解了神經元如何在被Netrin-1吸引或排斥之間變換，給我們打開了一個大門，使我們得以在其它細胞中激活這個開關來應答Netrin-1。譬如許多癌細胞產生Netrin來吸引生長中的血管，從而獲得營養，促進腫瘤生長。如果關掉這個吸引因子，將可使腫瘤饑餓, 至少可使之不再生長。另一方面，當癌癥轉移時，它們常常不再對Netrin有反應。實際上，DCC受體就是作為惡性直腸癌的標記被發現的。英文DCC的意思就是“消失在直腸癌”。由于直腸癌細胞沒有DCC，它們就不會與Netrin作用，不會進入細胞凋亡通路，也就不會像通常那樣從腸壁脫落。其結果是，這些癌細胞繼續進入血流，轉移癌細胞到其它組織。

　　導航問題是一個非常復雜的細胞生物學問題。王家槐、Meijers及張研課題組目前正在進一步研究其它受體是如何結合Netrin-1的，那些中間介導分子又是如何選擇性結合傾向性的受體的，其它導航分子是如何結合DCC的，這個系統又是如何調節的，等等。王家槐說：“希望有一天這些研究結果可以使研究人員駕馭細胞對Netrin和其它導航分子的反應，并最終改變其命運。”

　　這個國際合作課題由王家槐和Meijers共同啟動，王家槐、張研和Meijers課題組共同完成。王家槐的博士后Lorenzo Finci是文章的第一作者，北京大學是第一作者單位。該項研究得到了國家自然科學基金委、北京市自然科學基金委、美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)以及北大清華生命聯合中心基金的支持。