華人科學家揭示二甲雙胍增強癌細胞對化療藥物的敏感性

化療抵抗是治愈子宮內膜癌的主要障礙，之前有研究表明糖尿病治療藥物二甲雙胍能夠增強子宮內膜癌對化療藥物應答的敏感性。最近一些研究表明異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）參與癌癥的化療抵抗，表觀遺傳修飾也能夠促進化療抵抗。但是IDH1是否通過表觀遺傳修飾參與二甲雙胍誘導的子宮內膜癌化療敏感性還不完全清楚。最近來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的華人科學家Wenxin Zheng等人對上述問題進行了深入研究。相關研究結果發表在國際學術期刊Oncogene上。

在這項研究中，研究人員通過免疫組化和Elisa實驗評估了IDH1在子宮內膜組織和血清中的表達，通過Western blot檢測在不同處理的情況下IDH1-α-KG-TET1-Nrf2信號途徑中關鍵分子的表達變化，還借助Dot blot實驗評估二甲雙胍處理或質粒轉染后整體的羥甲基化水平，利用報告基因實驗檢測IDH1啟動子區域抗氧化應答元件（antioxidant response element）的活性，還通過SRB實驗檢測了癌細胞對化療藥物的敏感性。

通過一系列實驗分析之后，研究人員發現因IDH1及其下游介導因子的異常表達導致IDH1信號途徑在子宮內膜癌組織中的激活，導致癌細胞產生化療抵抗，而二甲雙胍處理可以消除這種效應。Dot blot和HMeDIP實驗揭示二甲雙胍能夠阻斷IDH1-α-KG-TET1介導的Nrf2羥甲基化修飾水平的增強，消除化療抵抗。研究人員進一步觀察到Nrf2能夠結合到IDH1啟動子區域的抗氧化應答元件激活IDH1-α-KG-TET1-Nrf2調控回路，增強癌細胞的化療抵抗能力。

總得來說，這項研究表明IDH1-α-KG-TET1-Nrf2信號途徑在癌細胞的化療抵抗方面有重要作用，提示將二甲雙胍和化療藥物進行合理的聯合使用有望解決化療抵抗問題。