單細胞染色質圖譜|揭示轉錄因子網絡和細胞譜系關系

　　2019年10月8日，美國圣地亞哥的Salk研究所的Geoffrey Wahl團隊在Cell Reports雜志上發表文章“Single-Cell Chromatin Analysis of Mammary Gland Development Reveals Cell-State Transcriptional Regulators and Lineage Relationships”，利用最前沿的單細胞染色質可接近性圖譜揭示了正常乳腺發育過程中細胞狀態特異性轉錄因子結合位點的變化動態和細胞譜系的關系。該團隊希望通過了解乳腺正常發育過程中細胞狀態轉換的分子機理，在未來進一步理解乳腺癌細胞可塑性和異質性的分子機理。

　　在該研究中，作者們首次在染色質可接近性方面，觀察到胚胎乳腺原基在胚胎發育晚期已經開始獲得成年鼠分化乳腺細胞特異的染色質可接近性特征。進一步通過轉錄因子結合位點在染色質可接近區域的富集程度，推測了轉錄因子在不同細胞的活躍性。作者們利用機器學習的方法預測了細胞譜系特異性的轉錄因子，其中包括多個已經實驗驗證的乳腺細胞轉錄因子。根據推測的每個細胞中轉錄因子的活躍性所構建的擬時間發育軌跡，高度吻合單細胞轉錄組數據。

　　作者還發現，相對于啟動子，位于基因啟動子遠端的增強子可接近性數據包含更多細胞狀態特異性信息。根據具有配對關系的基因和遠端增強子在單一細胞中的共同可接近性，作者們預測小鼠乳腺發育過程中遠端增強子的靶基因。預測的基因與遠端增強子關系圖譜將會為乳腺研究領域提供一項可貴的資源。結合細胞譜系特異性染色質可接近性信息和H3K27ac染色質免疫共沉淀--高通量測序(ChIP-Seq)圖譜，人們可以尋找自己感興趣基因的增強子位置和細胞譜系特異性。作者還根據基因本身的可接近性和他所屬的遠端增強子的可接近性，預測了一萬三千多個基因的可接近性。預測的基因可接近性數據高度與單細胞轉錄組數據吻合。

　　該研究成果將會為乳腺相關研究中具體的分子機理研究設立實驗假說提供方便的基礎資源。