新西蘭發生了這樣的怪事。2007年秋天，全國各大藥房發售一種新藥Eltroxin，這種藥事實上就是自1973年以來成千上萬新西蘭人服用過的甲狀腺激素替代藥物，已經獲得了政府批準。可是在短短幾個月內，政府的醫療保健監測機構就收到了關于藥物副作用的報告。其中包括已知的藥物副作用，如嗜睡、關節疼痛、抑郁，此外還包括眼睛疼痛、瘙癢、惡心等癥狀。在18個月后的第二年夏天，Eltroxin不良反應報告率居然上漲了近2000倍。
可奇怪的是，藥物中的有效成分甲狀腺素，與之前的舊藥是完全一樣的。實驗室測試也證明，新藥配方與原來的一致。唯一的變化是，該藥品的制藥公司葛蘭素史克從加拿大遷到了德國，并在制藥過程中改變了與藥物效用無關的一些品質，例如藥片大小、顏色等等。
那么，為什么在服用后會有不良反應呢?6月的時候，全國各地的報紙和電視臺已經開始將藥物副作用歸咎于藥品物理性質而改變。隨著媒體曝光率的增加，越來越多的用過此藥的患者表示服用該藥后自己產生了不良反應。這也許是媒體密集報道所引發的社會言論在作怪。
但Eltroxin服用者并沒有捏造他們的癥狀。那種感覺是真實的，可并不能把它歸咎于藥物的物理性狀變化：他們就是“反安慰劑”效應的受害者。
安慰劑，是一個虛擬的藥物或治療過程，可以幫助出于心理需要服藥的病人恢復健康。例如糖塊，可以有效地改善抑郁病人的癥狀，因為他們認為那是抗抑郁藥。但是研究人員正在進行的研究發現，“反安慰劑” 現象也很常見，它由于人們的負面預期引發，從而給患者造成實際傷害。例如，當帕金森患者被告知他們的腦起搏器將要被關閉，他們的癥狀會變得更加明顯，即使腦起搏器依然在工作。還有，當乳糖不耐癥的病人被要求攝取乳糖，但實際上給予的是葡萄糖，26個乳糖不耐癥患者中有44%會感覺腹痛。
這聽起來只是一個心理學問題——基于患者心理需要的假性治療帶來的負面影響，但它是一個真正的生理過程，涉及到大腦中感受疼痛和壓力的通路。越來越多的證據表明，反安慰劑效應對于臨床研究、藥品和健康有很大的負面影響。
“反安慰劑至少與安慰劑同樣重要，也許它所產生的作用范圍更廣泛”， 哈佛大學安慰劑研究計劃負責人Ted Kaptchuk說道。現在，這種有害的現象開始得到應有的承認，但問題是：我們究竟可以做些什么?
1997 年，意大利都靈大學醫學院的神經生理學家Fabrizio Benedetti，繪制出了安慰劑響應所涉及的生化途徑，揭示了反安慰劑效應驅動的不同神經機制。他給手術后有輕微痛感并且被告知30分鐘內疼痛會加劇的患者進行注射，注射藥物為生理鹽水或者阻斷過敏性或焦慮性疼痛的丙谷胺，這兩者都不會引起患者不適。當注射生理鹽水時，患者出現疼痛加重。而注射丙谷胺，患者無痛苦表現，這就是安慰劑的效應在發揮作用。Benedetti已經確定負責反安慰劑響應的生化途徑，可以被阻斷。
Benedetti 最終說服了醫生-生物倫理學家Howard Brody反安慰劑效應是真實存在的。“這么多年，我錯過了‘反安慰劑’的價值，” 德克薩斯醫科大學家庭醫學和醫學人文研究所主任Brody說，他在20世紀70年代第一個開始研究安慰劑效應。他與其他人都一直認為，反安慰劑和安慰劑就像一個硬幣的兩面，大腦中支持這兩個效應的過程是相同的，只是一個表現為積極的結果，而另一個造成傷害。但了解了Benedetti的工作后，Brody 認為他錯了。
通過生理證據，其他人也開始認識反安慰劑的重要性，并且有少數人開始著手研究它。然而，與安慰劑相比，反安慰劑還沒有得到足夠的研究：在PubMed數據庫能搜索到超過163,000詞條，但“反安慰劑”只有不到200個。“安慰劑現象有著巨大的魅力，可以幫助人們在不服用藥物的情況下轉向正常狀態。美國國立衛生研究院生物倫理學家Frank Miller說，“但是，還沒有人非常熱衷于反安慰劑現象的研究。”
此外，反安慰劑效應研究也是困難重重。鮮有機構審查委員會允許科學家將疼痛感引入測試，有的甚至拒絕讓研究人員誤導他們的志愿者。德國圖賓根大學的心理學家 Paul Enck說：“道德層面上，我不會允許自己這樣做，” “除非我告訴被試者我在欺騙他們”，但這又顯然違背了實驗的要求。“反安慰劑研究員的生活真是苦不堪言”。研究人員斷言，缺乏調查對于進一步了解和防止反安慰劑效應的副作用的研究來說是一個悲劇。“藥品臨床試驗中，安慰劑和反安慰劑的效應，非常非常大” 德國埃森大學醫院臨床研究員Manfred Schedlowski說：“這阻礙了新藥的開發。”
反安慰劑效應對疫苗效果的影響也是令人感到擔憂的。2011年，法國的疫苗制造商賽諾菲-巴斯德的研究人員分析了33,275份疫苗副作用報告，發現病人優先患有副作用報告的某種特定疾病，例如麻疹疫苗接種后，即使疫苗只含有不會造成這種疾病癥狀的蛋白質、糖、滅活病毒，病人依然會產生麻疹樣皮疹。反安慰劑效應具有“巨大的潛力”， 會加劇患者的心理恐懼，并導致與新西蘭類似的藥品危機事件。
北卡羅來納州達勒姆杜克大學醫學中心胸腔外科主任Thomas D’Amico說，在他聽說反安慰劑這個詞之前，就曾經在臨床上注意到過這種情況的存在。“我聽到一些非常有經驗的同事向病人提供副作用信息，但太過強調細節和可能出現的問題，可能會導致患者手術前的恐懼，影響術后恢復和傷口愈合。
盡管人們在安慰劑研究上投入了過多的精力，但自1997年Benedetti發現反安慰劑效用以來，反安慰劑的研究所投入的資金和時間都在持續增加，并取得了一定的成果。
例如，在2007年，Benedetti發現大腦中的下丘腦-垂體-腎上腺軸是人體的 “應力體系”的重要組成部分，在反安慰劑響應過程中，可以檢測到促腎上腺皮質激素和皮質醇的增加，這兩種激素水平通常在人感到焦慮時上升。
又如，在2008年，哈佛的Kaptchuk和同事們進行了第一次反安慰劑效應的腦成像研究。當志愿者經歷了虛擬針灸設備帶來的“疼痛”時，研究人員觀察到他們的海馬回亮了起來。
通過Benedetti和Kaptchuk的工作，人們現在很清楚，一個人的預期的疼痛，可以誘發焦慮，引發膽囊收縮，帶來激素水平的變化。膽囊收縮素介導途徑又反過來促進疼痛的傳輸。這些發現說明安慰劑和反安慰劑效應是通過兩種不同的機制產生的。
去年Kaptchuk和他的同事們又有了新的發現：反安慰劑效用可以不受意識控制。他的研究小組采用相對高、低兩種溫度“燙”20名志愿者的胳膊，志愿者會呈現出兩種相對的痛苦表情。然后，研究人員讓志愿者看這些表情的照片，并施以適中的溫度，但是志愿者面部表情依然會先于意識判斷產生快速的變化。當面對巨大痛苦引發的表情時，即使沒有感受到身體疼痛，志愿者們依然會感覺疼痛。 “我們真的很驚訝。對于這樣的結果我們感到難以置信” Kaptchuk說。
反安慰劑生理生化效應的發現另這種現象在臨床醫學上更為可信。“然而，大多數反安慰劑研究側重于基本的機制，而不是在臨床上如何應對”Miller說。了解這一機制固然重要，但如何應對這種現象也是醫學界亟待解決的問題。
在 1987年，加拿大安大略的一些醫生認為醫療知情同意書可能對患者造成實際傷害。向不同的病人出示兩個不同的知情同意書，與此同時使用相同的藥物進行治療，結果產生了截然不同的效果。對于反安慰劑效應，醫生感到左右為難：首先是他們作為醫生的責任和病人擁有的知情權，但簽知情同意書時如果對病人帶來傷害，又應該怎么做?去年，Kaptchuk他的同事，就這個話題引發了一場辯論。他們提出了情景化知情同意書的概念。他們建議，醫生可以選擇不告訴每一位患者所有的詳細信息，而是根據患者的焦慮水平為病人量身定制。但這個不告知病人所有可能出現的副作用的想法也受到一些倫理學家的指責。
“大多數醫生不知道反安慰劑是什么，”以色列特拉維夫大學的醫學教育執業醫師、副教授Y. M. Barilan說。但這并不是說，他們不認識這種現象：“他們都知道，你對病人所說的話，有可能具有很大的副作用，包括影響病人的情緒和精神狀態。”但是如果沒有正確地認識并找到解決這個問題的方法，反安慰劑效應依舊會困擾我們的健康系統。