古老的黑死病至今仍影響人的免疫系統！基因有陰暗面？

傳染病是推動人類進化最強大的選擇壓力之一，包括歷史上有記錄以來的一次最大死亡事件——第二次瘟疫大流行的爆發，通常稱為黑死病，其由鼠疫耶爾森菌引起。這場瘟疫對非洲-亞歐大陸甚至產生了毀滅性的影響，造成多達30-50%的人口死亡，盡管已經過去幾個世紀，但其影響似乎至今仍然在蔓延。

黑死病在人類遺傳學上留下了持久的印記，改變了塑造我們免疫系統的頻率，對于現在的人類來說或許不是一件好事。

為了確定可能在黑死病期間保護人類免于感染及死亡的基因，來自麥克邁斯特大學、芝加哥大學、巴斯德研究所的研究人員對來自黑死病出現之前、黑死病發展期間、黑死病發生之后兩個不同歐洲人群的206個古代DNA提取物的免疫相關基因進行了遺傳變異的特征。通過一系列研究，他們發現保護性變體與如今自身免疫性疾病易感性增加有關的等位基因重疊，為黑死病在塑造如今的疾病易感性方面所起的作用提供了經驗性證據。相關研究成果以“Evolution of immune genes is associated with the Black Death”為題，發表在Nature上。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

這項進行了長達七年的研究獲取了從倫敦、丹麥出土的三組不同骨骼遺骸中提取的DNA，包括黑死病受害者、黑死病發生之前死亡的人、瘟疫發生后10到100年死亡的人，最終研究人員篩選出516個DNA樣本。為了檢測可能對鼠疫桿菌具有保護作用或易感性的等位基因，研究人員在候選區域（免疫基因和GWAS基因座）內搜索了在黑死病發生前后DNA樣本之間等位基因頻率出現極大變化的變體。相對于一組非免疫基因座，高分化位點的免疫基因座強烈富集，暗示了免疫基因的正向選擇。

最終研究人員鎖定了四個基因，這些基因會在病原體入侵人類免疫系統時提供保護，并且發現這些基因中有的等位基因具有保護性有的則使人易感。研究人員所確定的最強關聯是rs2549794和ERAP2表達之間的關聯，其中保護性等位基因與ERAP2的表達增加5倍有關。最終通過實驗發現，ERAP2與限制鼠疫桿菌感染的能力之間存在關聯性，表明ERAP2與鼠疫菌感染的反應有關，進而支持了黑死病期間ERAP2等位基因頻率的變化可能是鼠疫菌誘導的自然選擇所致這一觀點。

如果一個人攜帶兩個保護性ERAP2等位基因，則其在黑死病發生期間存活下來的可能性將增加40%-50%。因為擁有兩份ERAP2基因拷貝的人，其免疫系統能產生更多功能性蛋白質，進而擁有強于擁有一份ERAP2基因的人的識別感染的能力。

但凡事皆有雙面性，研究人員發現，鼠疫菌對ERAP2的選擇可能會影響對其他病原體或疾病的免疫反應。選擇有利的ERAP2變體是如今克羅恩病的風險因素，同時，擁有rs11571319遺傳變體的基因CTLA4與類風濕性關節炎、紅斑狼瘡的風險增加有關。

綜上，通過對黑死病受害者和幸存者數百年前的DNA進行分析，確定了幫助人們在瘟疫中幸存下來的關鍵基因差異。而這些差異繼續塑造了今天的人類免疫系統，曾經保護人類免于黑死病的基因如今與更易換上克羅恩病和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病有關。

以上研究分析了黑死病發生期間對基因產生了一定影響，而這影響至今仍有所體現，說明基因的選擇性進化具有雙面性。

無獨有偶，一項發表在Nature Reviews Genetics上，題為“The transition to modernity and chronic disease: mismatch and natural selection”的研究表明，現代化帶來了一個完全有別于過去的環境，與以往環境具有更高適配性的基因，在現代生活中未必也是如此，甚至可能會使人更易患病，比如阿爾茨海默癥、癌癥以及心血管疾病。

圖2 研究成果（圖源：[2]）

在現代化進程中，人類進化的能力與快速變化的環境之間出現了不匹配，對人類健康產生了很大影響。由拮抗多效性（指的是能同時具有有利和不利影響的基因）介導的先前進化的遺傳效應現在可能占非傳染性疾病負擔的很大部分，目前這些疾病造成了世界上超過63%的死亡。

威廉姆斯提出，衰老是由許多基因的綜合作用引起的，這些基因具有多效性，也就是說其在年輕時帶來好處但在年長時會付出代價。已經有幾項研究提供了直接及間接證據，表明與老年疾病風險增加相關的基因與青少年存活率、生育能力及繁殖成功率增加有關。

比如，攜帶BRCA1和BRCA2突變的女性生育能力更強，但BRCA1和BRCA2基因的種系突變卻占卵巢癌的1-13%和女性乳腺癌的1-5%；腫瘤抑制蛋白p53在協調細胞對DNA損傷的反應和維持基因組穩定性方面發揮關鍵作用，多態性p53 Pro等位基因與壽命延長有關，但它也與胚泡植入失敗和不孕癥的發生率增加有關；APOE基因ε4等位基因保護嬰兒的認知發育，且與女性更高的生育能力有關，但同時也與晚年患阿爾茨海默病和動脈粥樣硬化的風險增加有關；處于陽性選擇下的心血管疾病風險等位基因與終生繁殖成功率的增加有關。

這些研究提供了迄今為止最有力的證據，即具有拮抗多效性的基因由于賦予生育及生存益處而受到自然選擇，但如今卻增加了非傳染性疾病的風險。

研究作者之一Alexandre Courtiol表示：“基因是有罪的，但等待自然選擇來讓后代適應現代化的環境是效率很低的，對慢性病增加的更合理回應就是將社會環境及生活方式變成更適合我們的。”

未來，需要更大型的研究，以便在一系列營養、文化和地理環境中直接測量當代人群共同特征的遺傳變異和選擇強度，進一步了解導致非傳染性疾病負擔的拮抗多效性效應，為疾病原因、潛在療法和新療法可能產生的副作用提供新線索。