食品發酵是人類歷史上最古老的利用微生物進行生產實踐的行為。不同人群文化對食品發酵有不同的偏好。生業模式的轉變、農業發展與發酵技術的演變相關。發酵奶制品可能是最早出現的發酵食品。盡管人類食用發酵奶制品的歷史悠久，但目前關于人類歷史上發酵微生物的應用和技術交流歷史以及發酵微生物本身的演化過程，特別是發酵微生物在長時間馴化條件下功能性基因的演變知之甚少。對此，針對古代發酵奶制品展開系統的古微生物基因組研究，成為探究這些問題的關鍵手段。
9月25日，中國科學院古脊椎動物與古人類研究所付巧妹團隊、中國科學院大學人文學院教授楊益民以及新疆文物考古研究所、新疆大學、國家文物局考古研究中心、北京大學第三醫院等的科研人員，在《細胞》（Cell）上在線發表了針對新疆小河墓地出土“最古老奶酪”的系統性古微生物基因組研究成果（Bronze Age cheese reveals human-Lactobacillus interactions over evolutionary history）。這一成果被遴選為《細胞》重點推薦論文，是目前國際首個古代奶制品遺存宏基因組研究。
付巧妹團隊歷經11年探索和研究，自主設計乳酸菌全基因組位點探針，將開菲爾奶酪樣品中的乳酸菌DNA從0.43%-0.55%富集提升至64%-80%，使得第一例古代全基因組研究成為可能。該研究從距今約3,500年的3例古老奶酪樣本中提取出26x高質量的古代開菲爾中的乳酸菌基因組，發現其形成不同于歐洲菌株的分支，揭示開菲爾乳酸菌的另一獨立的、東亞內陸傳播路線；通過探討開菲爾乳酸菌適應性演化歷程，厘清新疆塔里木盆地古人群的生活方式、技術文化的交流和發展以及在進化時間尺度上開菲爾乳酸菌與人群協同演化、互利共生的分子機制。
新疆小河墓地出土的奶酪樣本是迄今發現的最早的奶酪制品，并通過古蛋白質組學被鑒定為開菲爾奶酪。該樣本來源于開菲爾酸奶，由開菲爾粒在奶中發酵而成。進一步，研究通過重建該樣本發酵微生物群落確證，這一奶酪制品由開菲爾乳酸菌發酵生產，且用于制作開菲爾奶酪的產奶山羊來自新石器時代后廣泛分布在歐亞大陸的一個支系，而非東亞內陸地區同時期分布的馴化山羊。這表明新疆塔里木盆地古人群對開菲爾的開發可能和這一時期與歐亞草原人群的交流相關。
奶制品發酵技術的傳播在較大程度上伴隨著人類的遷徙和互動。這一過程推動了在發酵作用中發揮重要作用的乳酸菌的演化。該研究通過對新疆古代開菲爾乳酸菌的系統發育關系分析，揭示了開菲爾乳酸菌新的傳播路線。研究發現了用于發酵的開菲爾乳酸菌的兩個重要支系。一個支系主要包括來自歐洲（德國）、亞洲沿海和島嶼地區（廣東、臺灣島、日本和新加坡）的菌株。該支系符合從高加索擴散到歐洲、亞洲和東南亞沿海地區的擴散路線。另一支系主要包括分布在東亞內陸地區（包括西藏）的菌株。新疆塔里木盆地古人群用于發酵開菲爾酸奶的菌株便來自這一支系且處在基部位置。這表明存在另一條通過技術文化交流將開菲爾酸奶制作工藝從新疆地區傳播至東亞內陸的傳播路線。
開菲爾乳酸菌兩個支系的分化可能是其共同祖先最初被馴化后在不同人群的傳播所致，代表不同古人群在應用和馴化發酵微生物過程中發生了不同路線的遷徙與交流。
古人群通過食用發酵奶制品攝入大量發酵微生物，而這些有益的共生微生物伴隨著環境壓力、人類活動、技術文化的變遷，以及通過長時間與人類體內其他腸道微生物群落的相互作用，共生微生物的基因組發生了相應的演變，開菲爾乳酸菌的演化亦是如此。通過對青銅時代和現代開菲爾乳酸菌基因組的比較分析，科研人員探究了過去數千年里開菲爾乳酸菌的適應性演化特點，揭示了古人群與該共生微生物的協同演化歷史。
廣泛的水平基因轉移是乳酸菌適應性演化的主要機制之一。研究通過比較新疆3,500年前的開菲爾乳酸菌和現代開菲爾乳酸菌菌株的功能性基因，發現開菲爾乳酸菌的演化主要體現在如下三個方面。一是對環境壓力的適應性。相比于青銅時代的開菲爾乳酸菌，現代開菲爾乳酸菌菌株出現了可能參與耐藥機制的基因簇。二是細菌基因組防御機制的增強。現代開菲爾乳酸菌出現與細菌自身免疫相關的R-M系統和toxin-antitoxin系統等基因簇，而這些基因簇能夠對抗外源DNA入侵，從而維持基因組的穩定性。三是對人類腸道環境的適應。現代開菲爾乳酸菌菌株出現了與細胞壁表面結構及潛在的與宿主發生相互作用的基因簇，而這些基因簇的出現可能與其自身和人類的長期互動有關。
研究發現，人類長時間的應用和馴化可能影響了開菲爾乳酸菌的演化。相比于新疆地區青銅時代的開菲爾乳酸菌，西藏地區的現代開菲爾乳酸菌菌株出現了兩個與減輕腸道炎癥反應相關的水平轉移的基因簇。這些基因簇利于乳桿菌在人類腸道中生存并能夠促進腸道功能。考慮到開菲爾酸奶的制作是通過開菲爾粒進行，而古人群在貿易交流中能夠很方便地交易開菲爾粒，那么這些基因簇的出現可能與當時人群對攜帶不同支系開菲爾乳酸菌的開菲爾粒的偏好有關。由此來看，開菲爾乳酸菌這樣長時間被人類馴化利用的菌株，其基因組演化除了菌株本身的適應性演化外，也是人類長時間對微生物偏好性馴化的結果。
微生物與人類的相互作用貫穿了人類數百萬年的演化歷史。數以億計的微生物與人類共生，參與人類體內營養的合成與毒素的分解，在人類健康及其與環境的高度互動中扮演了重要角色。該研究以與人類活動和生業模式相關的共生微生物為突破口，利用古分子證據揭開了過去人群對微生物的應用馴化和傳播交流歷史，從分子機制層面闡釋了相關菌株的引入、傳播和演變歷程，為探索相關人群技術文化的交流和發展以及與環境高度動態的相互作用提供了全新思路和獨特維度。
國際上相關領域的專家評價道，“這是領域里罕見的挖掘全新數據的古DNA研究”，“這一首例來自考古樣本的共生微生物基因組意義重大，為歐亞草原中部人群的遷徙交流與微生物馴化歷史帶來了新認識”。
研究工作得到國家自然科學基金和中國科學院相關項目等的支持。