回顧和預測現代生物制藥為何青睞一次性生物反應器？

發布時間：2022-06-06 00:16 原文鏈接：回顧和預測現代生物制藥為何青睞一次性生物反應器？

一次性反應技術近年來逐漸成為生物制藥企業、CDMO公司的選擇，由于其污染風險少、清潔、驗證成本低的特點，備受業內好評。

一次性技術選擇不僅僅為生物制藥企業和CDMO公司帶來一種創新方向的選擇，更重要的是在生產過程中，可極大縮短建設投產時間、降低占地面積、縮短藥物研發的等待時間等。

本文將系統圍繞著一次性生物反應器發展歷程、市場規模、發展趨勢、滲透率以及與傳統工藝對比，探索為什么一次性技術成為現代生物制藥企業的選擇？

一、制藥一次性使用系統/一次性生物反應器的發展歷程

制藥一次性使用系統（Single-use System）最早可以追溯到20世紀40年代，彼時PVC塑料膜代替玻璃瓶收集血漿，極大提高了無菌性和安全性，且成本低廉。隨后一次性塑料膜逐步用于藥包材、以及培養液和緩沖液的儲存等。

作為生物技術生產的核心，一次性生物反應器（Single-use Bioreactors，SUBs）與發酵設備自然成為一次性使用系統的焦點。1996年Wave Biotech公司推出的搖袋式生物反應器，此后眾多公司先后研發攪拌式生物反應器、固定床生物反應器、中空纖維生物反應器等等眾多種類，生產規模從10-15mL起步，逐漸擴大到2000L甚至4000L。

至此隨著多維度品類的豐富，一次性生物反應器逐漸開始應用在生物制藥領域從“實驗室研發生產-小試生產-中試生產-商業化生產”等各個階段。

二、市場空間持續擴容，2028年有望達到77.6億美元市場

根據Grand view research的報告顯示，全球一次性反應器2020年市場空間是22.1億美元，預計2028年市場規模77.6億美元左右，2021-2028年CAGR保持在17%左右。從趨勢上看，小型制藥企業和初創型研發制藥企業越來越多地采用一次性生物反應器，技術進步以及其比較優勢（成本降低等）是推動市場的關鍵因素。

培養技術分布

從培養技術分布看，哺乳動物和細菌細胞培養占需求的85％以上，其中胚胎腎細胞293（HEK293細胞）和中國倉鼠卵巢細胞（CHO細胞）懸浮培養工藝占據主流地位。

反應器體積

從反應器體積上看，實驗室級別的SUBs占終端市場的35%左右，且大多數用于臨床前及臨床研發環節的Biotech及Biopharma公司中。但大規模生產用的SUBs近些年增速上貢獻較為顯著，為了與下游純化能力的適配，部分公司不斷采購大規模SUBs，包括2000L/4000L/6000L等規格。例如，2021年2月9日，藥明生物生物藥原液五廠（MFG5）投產了流加生產線，配備了9個4000L的一次性反應器，2021年下半年，該廠區另外12個2000L一次性反應器也順利投產。

終端產品分布

從終端產品分布看，由于新冠疫情(COVID-19)全球蔓延，疫苗研發企業的快速投產促使對SUBs需求端快速增長，疫苗的終端銷售占全部市場的約25%左右。例如，ABEC曾向印度血清研究所提供了6個4000升一次性生物反應器，用以降低大規模生產COVID-19疫苗的成本。

制藥研發/生產環節

從制藥研發/生產環節看，研究與工藝開發環節是使用SUBs的主要場景，根據《美國醫藥評論》(American Pharmaceutical Review)2020年發表的一篇文章：“約71.2%的一次性生物反應器被用于工業流程開發”。而根據《美國藥物評論》的統計，約85%的臨床或工藝開發是使用一次性系統設備進行的。這表明了SUBs工藝開發環節主導地位。

三、企業視角出發，核心考量因素是擴大單體規模還是擴大數量？

隨著一次性生物反應器逐漸推出較大規模的品系，關于其穩定性的質疑逐漸產生。部分業內專家認為2000L是SUBs的一個分水嶺，高于2000L體積的反應器可能存在結構穩定性缺陷，甚至可能出現泄漏（往往出現在一次性反應袋上，需采取更為穩定的材料才可以優化）等問題。因此關于擴大單體規模以追求規模經濟，還是擴大數量以追求產能的擴張，是下游企業都一直面臨的問題。

從適配性和成本角度考量，單體規模有望進一步擴大：

一般工藝開發涉及到工程細胞庫構建、搖瓶工藝開發、小試工藝開發、中試放大、生產純化和制劑灌裝等步驟。傳統/經典放大流程，始于1L左右的搖瓶（Shake Flask），進而放大至5-10L左右的玻璃生物反應器，然后放大至不銹鋼反應罐（20L/100L/500L規格等），然后再進一步晉級為“千升級別以上的生產”（1000L到20000L）。

而采取SUBs替代傳統SSBs（不銹鋼反應器，Stainless Steel Bioreactors），目前市面上標準2000L SUBs尚無法達到SSBs的混合和傳遞性能，性能的差異是部分企業在工程設計建設時，選擇更大規模SSBs的一個主要原因。通常，下游制藥企業如果選擇SUBs，但又無法優化工藝或細胞系（表達量過低而導致的生產成本高企），會有對單體規模更大的SUBs的需求。ABEC公司副總裁Brady Cole曾指出，在設備解決方面，2017年和2019年ABEC分別推出了4000L和6000L一次性生物反應器以解決高密度細胞培養問題，標準2000L的性能不是最佳。此外，擴大單體規模還可以減少一部分資金和空間占用，降低勞動力和單克藥物的質量控制成本。

擴大SUBs數量以追求細胞活力和產品穩定性：

一般來說，生物制藥企業更喜歡使用較小的SUBs以追求流程的集約化。根據《Bioplan生物制造報告（2019年）》，實際情況中，藥企最大需求是1000L一次性生物反應器，其次是500L，然后才是2000L。此外，隨著單體規模的擴大，可能實操層面藥企還需解決和糾正細胞生存力的問題和產品質量的穩定性，所需試錯成本和時間成本都很高，一旦導致藥物研發上市被推遲往往得不償失。另外一個層面，隨著生物反應器體積增加，處置介質的需求和在線監測等設備都變得更加昂貴，連接端口的高壓以及控制的一致性（例如溫度、PH值等）是規模擴大的另外一個挑戰。

總結：

鑒于上述兩個維度的思考，一次性生物反應器未來一段時間可能會在2000-6000L規模左右不斷優化，短期可能開發更大規模的訴求不大。而實際應用中，也會根據藥企/CDMO等企業的應用場景和個性化需求而決定具體型號。從目前來看，藥企追求藥物研發的速度考量要遠大于藥物研發成本。因此我們判斷，藥企和CDMO企業采取“擴大數量以突破供給端天花板”的策略可能被選擇的概率更大，而目前大多數處于研發階段的藥企未來會陸續進入到商業化階段，“擴大數量”的策略會進一步帶動一次性反應器需求端的放量。

四、相較于傳統工藝，一次性反應技術瑕不掩瑜，未來滲透率有望進一步提升

從目前來看，一次性生產技術目前涵蓋配液/儲液、細胞培養、層析純化、制劑灌裝等全流程一體化生產環節。

滲透率角度看，SUBs在新增產能中滲透率達到約44%左右，CMO產業中滲透率約為36%，R&D環節中滲透率約為65-70%，生物科技公司更多的使用一次性反應器來擴大產能，預計滲透率有望進一步提升。

相較于傳統工藝，一次性生物反應器次有以下幾個維度上的優勢&劣勢：

① 清洗/消毒環節：SUBs不需要CIP在線清洗系統和SIP在線滅菌系統，對WFI注水系統需求也有明顯下降，廢液減少量明顯，但塑料制品用量大幅增加，使得固廢處理壓力有所增加。

② 建設周期短：一次性生產技術不銹鋼設備的硬連接較少，因此建設周期較短。以藥明生物為例，一次性生物反應器的設施和建設周期縮短12-18個月，成本減少30-50%，可以生產多出5-15%，具有更高的生產成功率批次。

③ 工藝驗證方面：由于一次性反應器產品很多驗證工作都是供應商環節就已經完成，因而下游減少了這部分驗證時間，但也存在缺少注冊/驗證方面的指導原則等相應問題。

④ 從制藥研發/生產環節看，研究與工藝開發環節是使用SUBs的主要場景，根據《美國醫藥評論》(American Pharmaceutical Review)2020年發表的一篇文章：“約71.2%的一次性生物反應器被用于工業流程開發”。而根據《美國藥物評論》的統計，約85%的臨床或工藝開發是使用一次性系統設備進行的。這表明了SUBs在工藝開發環節占據主導地位。