基因治療攻克罕見病，然而卻不能拯救所有此疾病的孩子

　　一次基因治療，在給一個家庭帶來歡樂的同時又會帶來多少悲傷。

　　Amy Price，一位普通的美國母親，在2011年做了沒有任何母親愿意做的事情--將生病的女兒留在公寓給人照看，自己則帶著剛出生的兒子尋求能夠救命的治療。

　　Price的小兒子Giovanni如今已經6歲了，而她的大女兒Liviana的生命卻永遠定格在了2013年。

　　意大利米蘭San Raffaele Telethon基因治療研究所已經能夠有效治愈異染性腦白質營養不良，或稱為MLD，這種常染色體隱性遺傳病通常會在幼年破壞孩子們的腦白質進而導致癱瘓和癡呆以及早夭。

　　雖然基因治療已經可以治療MLD，但是這種方法卻只能應用于尚未出現癥狀的病人。包括Price大女兒Liviana在內的大多數患病兒童都是在癥狀出現之后才去診斷，而癥狀出現時患兒往往已經處于疾病晚期，大腦已經損傷致無法修復的程度。

　　但是有一種情況例外，那就是當一個家庭中第一個孩子已經出現MLD癥狀時，家長通常就會帶著尚未出現癥狀更加年幼的孩子到醫院進行疾病診斷。這種情況下，遺傳和生化診斷測試便可以在癥狀出現之前確診這個家庭中的MLD患兒。

　　“這是一件非常令人揪心的事，你能拯救一個孩子卻不得不失去另一個。這個所有父母都不愿意做出的選擇在基因治療實驗室中發生了無數次。”美國慈善機構MLD基金會主席Dean Suhr說。

　　MLD基因治療是世界上第一個預防性基因治療。就像疫苗一樣在人們尚處于嬰兒時期便加以實施，在病人兩歲左右出現癥狀之前就能起到對疾病的預防作用。

　　意大利醫生關于MLD基因治療的論文發表在知名醫學雜志《柳葉刀》上，他們9位MLD病人中的8位都通過基因治療得到了完全治愈，已經到了學齡卻沒有表現出任何大腦問題。2010年在意大利對這批病人進行基因治療的醫生，如今已是哈佛醫學院基因治療專家的Alessandra Biffi認為即便如此學術界仍不能把基因治療視為永久治愈MLD的方法，Biffi認為對這批兒童的跟蹤時間過短，不足以說明問題。在Biffi論文的結尾，赫然陳列著那些無法接受治療而將希望帶給弟弟妹妹們的年長哥哥姐姐們的名字：“謹以此紀念Baily, Valentina, Carlos, Dennis, Liviana, Mustafa, Randa, 和Amany,”

　　在進行了長達30多年的摸索與失敗之后，基因治療正在慢慢實現著從理論到實踐的飛躍。今年，全球第一個針對免疫缺陷疾病的治療性基因治療已經在歐洲得到了成功實施。這個與MLD基因治療一道被開發與意大利米蘭的基因治療技術ZL目前已經被英國生物制藥巨鱷GSK購買，GSK目前則正在籌備這幾種基因治療技術的商業化事宜。通過將正確基因導入細胞，基因治療有望一勞永逸地治愈諸多毀滅性疾病，具有無可估量的市場前景。GSK副總裁，MLD項目主管Andrew Shenker認為基因與細胞治療在未來會像今天的吃藥和輸液一樣重要。

　　而同父同母的兄弟姐妹具有遺傳一致性，對于諸如MLD等單基因遺傳病的研究更加具有重要意義。

　　雖然不少兒童已經接受的MLD基因治療，GSK還是希望在有效數據充分積累后的2017年進行MLD基因治療技術審批。

　　Price至今還清晰地記得2010年的那個早晨，她注意到女兒Liviana絆倒后以一個奇怪的角度彎曲著右腿。后來，這個3歲的小女孩就開始不斷地打寒顫。Price在她的博客中記下了女兒身上發生的每一件事：Liviana不再走路的那天、女兒最后叫媽媽的那天和女兒最后一次放聲大笑。

　　開始，Price和丈夫Brad并不知道自己是ARSA缺陷基因攜帶者。他們的女兒Liviana同時遺傳了兩條錯誤基因所在的染色體，細胞內缺失硫脂酶，導致硫脂化合物沉積于神經組織并破壞了神經之間的連接。

　　這種疾病非常罕見，全球每年大約只有5萬新生兒患有該疾病。但是因為父母雙方都是缺陷基因攜帶者，Price孩子的MLD發病率卻高達25%。當Price知道第二個孩子Giovanni也同時遺傳了兩個缺陷基因時幾乎是崩潰的。還好意大利的研究人員通過基因治療治好了Giovanni。

　　“如果沒有Liviana我們根本不會知道Giovanni也會患上MLD。”Price說，“Liviana用生命拯救的自己的弟弟。”

　　接受基因治療的兒童必須注射一定劑量的白消安，這種化療藥物會破壞他們絕大多數的骨髓。這時，醫生就可以將之前通過病毒載體插入正常ARSA基因的預留骨髓重新植入MLD患兒體內。正常的骨髓干細胞回到MLD患兒體內后會轉移至患兒大腦并分化成為專門的神經膠質細胞，制造ARSA酶來分解患兒神經細胞中的硫脂化合物。

　　通常情況下，MLD患兒的父母都會迫不及待地帶著他們的孩子參與MLD基因治療實驗，即使是在患兒已經出現癥狀的情況下。即便如此，一些情況下Biffi醫生仍然會拒絕對一些MLD晚期患兒進行基因治療。這些意大利醫生認為越早對患兒進行基因治療，治療效果就會相對更好。該基因治療項目的首席醫官Allessandro Aiuti認為MLD應該被加入新生兒罕見病篩查列表，讓MLD患兒的病情能在第一時間得到確診并進行基因治療。同樣這種策略也可以用于其它遺傳學罕少見病，將基因治療作為一種疫苗在患者病情尚未出現時便加以干預。

　　同樣，來自于美國華盛頓州的另一個獨立研究團隊5月份刊登的論文也表示MLD篩查應該被列新生兒罕少見病篩查列表中。在美國，只要采集一滴新生兒血樣便可以檢測30-50種代謝疾病，這種廉價的公共健康檢測并不屬于DNA檢測，而只要測量嬰兒血液中硫脂水平，就能在一定程度上起到對MLD的診斷作用。然而目前這種常規生化血檢對MLD診斷的精確度卻沒能得到有效闡明。這便是該華盛頓團隊的研究結果。

　　而對于患兒家長Prices來說，雖然慈善機構承擔了Giovanni的治療費用，但是每年兩次去意大利進行后續治療的費用也給這位母親帶來了極大的壓力。因為拒絕流產，Prices在后來懷孕的過程中也拒絕了產前基因檢測。現在，除了Giovanni之外Prices又多了4個孩子。她在2014年懷上了三胞胎。三胞胎中的Cecilia遺傳了MLD基因并在出生九9個月后成功的完成了MLD基因治療。現在，Cecilia已經兩歲了。

　　Giovanni現在已經6歲了，而他的姐姐Liviana在5歲時便死于MLD。在Giovanni腦中，姐姐Liviana還是他那個幼年時“最好的朋友。”當她生病的時候，Giovanni把玩具放在姐姐里的手里，及時姐姐永遠也不能跟他一起玩。Prices并沒有把去意大利的原因告訴Giovanni，她還并不想讓6歲的兒子知道自己曾經跟姐姐患有一樣的疾病。

　　基因治療真的修復了這個家庭嗎？沒有人能給出確切答案。Cecilia確實已經得到治愈。他哥哥Giovanni的血檢和IQ測試結果也一切正常。Giovanni喜歡好看的衣服和牛仔靴。但是他們的媽媽Price仍然會擔心她孩子們每一次喊的疼和每一次的絆倒都會成為MLD發病的開始。“我不想說我認為MLD是否還會降臨我的家庭。”Price說，“我不想再給自己帶來厄運。”