基因療法如何讓B型血友病擺脫凝血因子

　　電視中《血疑》的主人公幸子，輕微外傷或是身體自發出血就會引發血流不止，不得不被急送到醫院接受凝血因子治療，給生活帶來巨痛。

　　這種疾病就是血友病，一種性染色體遺傳導致的罕見凝血功能障礙。一項來自北京兒童醫院血液病中心的調查顯示，目前全球血友病的發病率約為十萬分之五，我國的血友病病人數在65，000人到80，000人之間。其中超過一半為重度患者。

　　血友病中的B型也稱為九因子（FIX）缺陷，是由于凝血因子IX缺失或缺陷引起的遺傳疾病。

　　其中，大約三分之一的病例是由自發基因突變引起的。由遺傳引起的B型血友病是一種伴X染色體遺傳病，因此男性的患病率大大高于女性。這種疾病能夠影響各個種族和人群。

　　最近，轟動一時的Spark療法公司再出彩，這個位于賓州費城的基因治療公司發研制了SPK-9001，通過單次靜脈注射載有正常的凝血因子IX的腺病毒載體，使病人體內能夠表達正常的凝血九因子，從而恢復正常的凝血功能。

　　Spark公司的基因療法Luxturna在本周剛剛獲得了FDA的批準，治療兒童罕見病，遺傳性視網膜營養不良。

　　鮮為人知的是，Spark重頭戲還有血友病的基因治療。其中既包括血友病B的SPK-9001（和輝瑞合作），又包括血友病A型的SPK-8011。

Spark公司的在研血友病療法有三個

　　在一項早期的研究中，研究者發現在靜脈注射了載有九因子（FIX）的腺相關病毒（AAV）載體后，血友病B型的九因子的血液水平達到了1％以上，足以將病情從嚴重減輕到中度。這意味著患者注射凝血因子FIX的需要減少，甚至停止。

　　在一個由Spark公司和輝瑞公司資助的試驗，研究人員使用的凝血因子的活性是正常的8到10倍，被稱為凝血因子IX-Padua，是在2009年的一個意大利家庭發現的。研究人員說，患者產生的凝血因子水平足以使血液凝結，但不會引起免疫系統不良反應。

　　在一項有10名男性參與的試驗中，10人中有9名在基因治療后沒有出現任何出血不止的事件發生。剩下的一名因出血需要凝血因子的病人，凝血因子注射量也比以前減少了91％。

　　基因療法的文藝復興

　　在發表在《新英格蘭醫學》雜志上的一項研究表明，Spark的新型基因療法的單次靜脈輸注使患者能夠安全地產生足夠的凝血因子，以防止危險的出血事件。科學家們說，這種療法消除“每周幾次預防性注射凝血因子的必要性”。

　　目前來看，聯系能夠持續下去。目前有的病人隨訪最長時間為一年半，正常的凝血因子依舊能夠產生，維持正常的凝血功能。

　　斯坦福大學兒科醫生Matthew Porteus在一篇社論中寫道，發表在“新英格蘭醫學雜志”上的結果是“基因治療復興的另一個例子”。他說這些數據表明B型血友病可能即將有一種“理想的治療方法”。

　　不過，他指出，這項研究有一些局限性，比如新報告的隨訪時間相對較短，為28至78周，需要長期的研究證明該療法長期的安全性和有效性。另外，他還表示，研究人員需要設法為包括兒童在內的更廣泛的人群提供治療，并找出降低成本的方法。

　　的確，已經上市的基因療法的價格似乎不菲，這對患者的承受能力是一個考驗。

　　為此，Spark和輝瑞正在進行針對18歲以上的成人血友病B型患者的長達5年的長期追蹤試驗。

　　雖然這些是重要的進展，但需要注意的是，在一項早期進行的試驗中，以較高劑量接受載體的六名受試者中有兩名發生了肝炎。這些受試者接受了一種潑尼松龍的治療。患者的肝酶升高的水平下降。

　　不管怎樣，基因療法正在改變血友病人的生活，比如航空航天工程師Jay Konduros。他參加了早期試驗中的10人之一。去年，他在費城兒童醫院接受了這種實驗性基因治療。

　　在此之后不久，他開始產生缺少的凝血因子。現在，他正享受著正常凝血功能帶給自己生活的愜意，他再也不用在不小心切到自己或收到碰撞后沖回家，注射保存在冰箱的凝血因子。

　　看來說基因療法正處在復興時期一點也不為過，目前基因療法的研發如火如荼，我們也期待早日能有更多的基因療法造福病患。