基因突變致蛋白質合成異常分析（三）

   2．地中海貧血由于珠蛋白基因缺失或突變導致某種珠蛋的鏈合成障礙，造成α鏈和β鏈合成失去平衡面導致的溶血性貧血稱為地中海貧血（thalassemia)。根據合成障礙的肽鏈不同可把地中海貧血分為α和β地中海貧血兩類。此外還有少見的δβ和γβ地中海貧血。

　　（1)α地中海貧血（α-thalassemia,簡稱α地貧)是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白鏈（簡稱α鏈)的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。如果一條16號染色體缺失1個α基因者稱α＋地貧（亦稱α地2)，缺失2個α基因者稱為α0地貧（亦稱α地1)。α地1的基因型可寫作―／αα，α地2的單倍型則寫成α-/αα.以上每種α地貧基因型與正常型配合可構成各種α地貧雜合子.各種α地貧基因型雜合子相互配合可構成各種純合子或雙重雜合子.α地中海貧血在我國多見于南方各省.

　　1)α地貧的臨床類型:根據臨床表現程度,依受累α基因數量不同而有差異,基本上可分為4類型.

　　①HbBart’s胎兒水腫綜合征(HbBart’s hydrops fetalis syndrome):是兩條16染色體的4個α基因全部缺失或缺陷,基因型為α0地貧純合子(--/--),完全不能合成α鏈,不能形成胎兒HbF,相對過多的γ鏈形成γ四聚體(γ4)稱為HbBart’s(γ4).HbBart’s對氧親和力非常高,因而釋放給組織的氧減少,造成組織嚴重缺氧導致胎兒水腫,引起死胎或新生兒死亡.患兒血紅蛋白60%以上為HbBart’s ,其余為 HbPortland.

　　患兒父母均為α0地貧雜合子,基因型為α/--.他們若再生育,則胎兒有1/4的機會為αHbBart’s水腫胎兒,1/4為正常人,1/2為α0地貧雜合子(α地1)

　　②血紅蛋白H病：是α0地貧和α+地貧的雙重雜合子，即有3個α基因缺失或缺陷，基因型為-α/--或α-/--,也可為ααT/--(αT代表有突變,如Hb Constant Spring)。因缺失3個α基因，只能合成少量α鏈，β鏈相對過多，形成β四聚體(β4)，易被氧化，導致β4解體成游離的單鏈，游離β鏈沉淀聚積包涵體，附著于紅細胞膜上，使紅細胞膜受損，失去柔韌性，易被脾破壞，導致中等度或較嚴重的溶血性貧血，稱為血紅蛋白H病（Hbh disease) .

　　患者雙親的基因型多為α0地貧雜合子（αα/--)和α+地貧雜合子（α/αα)，或為α0地貧雜合子（αα/--)和非缺失型地貧雜合子（ααT/αα)。婚配后其子女有1/4機會為正常人1/4為α+地貧雜合子，1/4為α0地貧雜合子及1/4為HbH病。如父母一方有αT，則導致非缺失型HbH病。

　　③輕型（標準型 )α地中海貧血：為α0地貧雜分子（--/αα)或α+地貧雜合子（α/α-)，缺失兩個α基因，間或有輕度貧血，我國主要是α0地貧雜合子。

　　輕型α地貧患者之間婚配，生育子女中可有1/4機會為HbBart水腫胎兒綜合征。

　　④靜止型α地中海貧血：僅缺失一個α基因，為α+地貧雜合子（-α/αα)，無癥狀。

　　靜止型α地貧與輕型地中海貧血個體婚配，可有1/4機會生育HbH病患兒。

　　2)α地中海貧血的分子基礎：從基因缺陷程度來區分，可把α地貧分為缺失型和非缺失型（點突變)。

　　①基因缺失：可分為α+和α0地貧兩種。α+地貧有兩種基因型：左側缺失（leftward deletion),缺失一個包括α2基因在內的DNA片段；②右側缺失（right ward deletion), 缺失范圍包括α2基因3’端和α1基因的5’端，結果形成了由α1的3’端和α2的5’端構成的融合基因。其發生機理是類α基因發生不等交換的結果。α0地貧基因缺失范圍差別很大（圖4-15)。

　　②非缺失型（點突變：（類型見表4-1)。

　　（2)β地中海貧血：β地中海貧血（β梩halassemia,簡稱β地貧)，是由于β珠蛋白基因的缺失或缺陷使β珠蛋白鏈（簡稱β鏈)的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。完全不能合成β鏈者稱β0地貧；能部分合成β鏈者（約為正常的5%-30%)稱β+地貧。此外，還有δβ地貧。它們可以有不同的組合，即β0地貧純合子（β0β0)、β0地貧雙重雜合子（β0/β+)、β0地貧雜合子（β0βA)、β+地貧純合子（β+/β+)和β+地貧雜合子（β+/βA)。β地貧在我國南方較常見。

　　1)臨床分類：大致可有4種主要類型。

　　①重型β地中海貧血：患者是β+地貧、β0地貧或δβ0地貧的純合子（其基因型分別為β+/β+、β0/β0和δβ0/δβ0)或是β+和β0地貧的雙重雜合子（基因型為β0/β+)。這些患者的β鏈幾乎不能合成，或合成量很少，以致無HbA或量很低，γ鏈的合成相對增加，使HbFt GbA2比率升高。由于HbF較HbA的氧親和力高，在組織中不易釋放出氧，所有β地貧患者有組織缺氧癥狀。組織缺氧促使紅細胞生成素大量分泌，刺激骨髓的造血功能，使紅骨髓大量增生，骨質受鋟蝕致骨質疏松，可出現“地中海貧血面容”（頭顱大，額頂及枕部隆起，鼻梁塌陷，上頜及牙齒前突，眼距寬，眼瞼浮腫)。由于β鏈合成受抑制，過剩的游離α鏈形成α鏈包涵體，引起溶血性貧血，靠輸血維持生命。

  表4-1 點突變引起的地中海貧血

分子缺陷類型
1、生成無功能或穩定性降低的
①無義突變
a116GAG---TAG,(G---T)
②移碼突變
a130/31(--4bp)
③終止密碼突變
142TAA---CAA(T---C)
形成Hb Constant Spring
④起始密碼突變
a2ATG---ACG(T--C)
2、RNA加工突變
①剪接改變
IVSI（GGTGAGGCT---GGCT)
②Poly(A)信號缺陷
AATAAAA ---AATAAG
3、產生不穩定H
a2125CTG（亮)CCG（脯)
生成Hb Quong　Sze