基因突變致蛋白質合成異常分析（四）

  ②輕型β地中海貧血：患者是β+地貧、β0地貧或δβ0地貧的雜合子，基因型分別為β+/βA、β0/β+和δβ0/βA。這類患者由于還能合成相當量的β鏈，所以癥狀較輕，貧血不明顯或輕度貧血。本病特點是HbA2升高（可達4%-8%)或（和)HbF升高。

　　③中間型β地中海貧血：患者通常是某些β地貧變異型的純合子，如β+地貧（高F)/β+地貧（高F)或兩種不同變異型地貧的雙重雜合子，如β+，地貧/δβ+地貧。其癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型β地中海貧血。

　　④遺傳胎兒血紅蛋白持續增多癥：患者是由于β基因簇中某些DNA片段的缺失或者點突變，使δ和β鏈合成受抑制，而γ鏈的合成明顯增加，使成人紅細胞內HbF含量持續增多，故稱為遺傳性胎兒血紅蛋白持續增多癥（hereditary persistance of fetal hemoglobin,HPFH).HPFH的特點是HbF的成年人仍持續較高水平，無明顯的臨床癥狀。

　　2)β地中海貧血的分子基因：β地中海貧血迄今已發現100多種突變類型，其中10多種為缺失型，其余均為點突變。我國已報道17種點突變。

　　點突變：絕大多數β地中海貧血是由于β基因發生點突變所致，突變涉及基因內及旁側表達順序的各個環節。主要類型有4種。

　　a.編碼區的無義突變、移碼突變和起始密碼突變：使生成的mRNA穩定性降低或形成無功能的mRNA，從而不能合成正常的β珠蛋白鏈，多數產生β0地貧，少數為β+地貧。例如無義突變密碼子17（A→G)、43（G→T)都產生β0地貧；稱碼突變41/42（-TCTT)，71/71（+A)和β0地貧；以及起始密碼子突變ATG→AGG導致的β0都屬這類。見于中國人。

　　b.非編碼區IVS-1和IVS-2突變：影響前mRNA剪接等加工過程不能準確進行，形成異常的mRNA，導致β0或β+地貧。例如IVS-1的1位G→T為RNA拼接處改變；中國人中常見的IVS-2654，為內含子中由于堿基置換形成了一個新的裂解信號，影響正常位點的剪接，產生異常mRNA；還有一種是內含子中剪接位點的通用順序上的同義突變，從而激活內含子或外顯子中隱蔽裂解位點（cryptic splicihng site,CSS)如IVS-15（G→C)。CSS即DNA的一段順序在點突變后可以形成剪切識別順序（CCTATTGGT)的第7個堿基G如變為A，則產生新的切點，即CCTATTAG↓T)。

　　c.影響轉錄的突變：這類突變主要集中于起始位點上游的啟動子TATA框，使轉錄效率降低，mRNA生成量減少而產生β+地貧。中國人的-29A→G，-28A→G都屬于這類。

　　d．RNA裂解部位缺陷：這類突變是由于異常的RNA加帽部位和多聚腺苷酸化信號的突變，從而影響RNA轉錄而不能準確裂解，產生不穩定的mRNA，使正常β鏈生成量減少，導致β+地貧。例如在mRNA加帽部位發生A→C顛換，引起β+地貧（亞洲人。)又如，多聚腺苷酸化信號AATAAA→AACAAA，引起β+地貧。

　　e.編碼區的外顯子突變引起剪接作用的改變：這類突變是由于編碼區的單堿基突變（錯義突變或同義突變)激活鄰近的隱蔽裂解信號，影響IVS正常位點的剪接，產生異常的mRNA。如東南亞常見HbE,是一種輕型的β地貧，其原因是當β鏈26位密碼子發生G→A錯義突變時，其相鄰的裂解信號被激活，生成異常mRNA，產生HbE（圖4-16)。

  圖4-16 干擾正常β珠蛋白剪接的突變舉例

　　HbE:密碼子26（G-→A)

　　谷→賴

　　GAG→AAG（QAJ)（錯義突變)

　　β+（HbA 60%) βE(HbE 40%)

　　3)類β基因缺失：①按類β珠蛋白基因簇缺失長短大致可分為4種，即β0、δβ、γδ地中海貧血及遺傳性胎兒血紅蛋白持續增多癥；②單純由于β0基因缺失引起的β地中海貧血罕見；③融合基因，如HbLeproe，是類β基因缺失7kb導致δβ融合基因，形成β0地貧。

　　二、免疫缺陷病

　　免疫缺陷病（immunodeficiency)是指免疫系統功能障礙引起的一類疾病，就其原因可分為遺傳性（原發性)與繼發性兩大類。根據參與免疫反應的細胞又可分為B細胞和T細胞以及聯合免疫缺陷病。本節主要闡述具有免疫功能的各種蛋白質遺傳性缺陷引起的免疫缺陷病。主要有下列幾種：

　　1.無丙球蛋白血癥 無丙球蛋白血癥（agammaglobulinemia)分為兩型：

　　（1)Bruton型：此型呈X連鎖隱性遺傳。血中B細胞缺如，導致血中IgA、IgG和IgM完全或基本缺如。而T細胞不受影響。患兒反復發生嚴重的細菌感染，但對病毒或真菌并無易感性，細胞免疫機制尚保存，對移植物有排斥反應。另有一型X連鎖的低丙球蛋白血癥（hypogammaglobulinemia)患者，除易發感染外，尚伴有生長激素缺乏所引起的生長發育遲緩，身材矮小，性發育延遲等癥狀（Fleischer 綜合征)。

　　（2)瑞士型：瑞士型（Swiss type)呈常染色體隱性遺傳。血中B細胞及T細胞均缺如，胸腺發育不全，對細菌、真菌及病毒抵抗力均低，對移植物無排斥能力。血中IgA、IgG和IgM均缺如或嚴重低下。預后較Bruton型更差，常于1歲內死亡。本型有異質性，也發現有X連鎖型存在。

　　2．嚴重聯合免疫缺陷病 嚴重聯合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency)是指B細胞和T細胞均有缺陷的一類免疫缺陷病。一般分為4類，瑞士型無丙球蛋白血癥屬其中一類，其它3類為：X連鎖淋巴細胞減少性低丙球蛋白血癥、網狀細胞發育不全和腺苷脫氨酶缺乏癥。

　　3．選擇性免疫球蛋白缺乏癥由于檢測免疫球蛋白技術的改進，現在已有可能降低丙球蛋白血癥按其主要缺乏的免疫球蛋白類型分為8類（表4-2)。