基因重組與變異導致甲型流感病毒致病性漸強

　　積極防控H7N9

　　從2005年的H5N1到2009年的H1N1，再到今年4月初的H7N9，甲型流感病毒家族攻勢凌厲、變化多端，讓人類不得不被動應戰。

　　是時候主動迎戰防患未然了！“今天H7N9出現或又消失，明天可能又出現H10N8、H6N6等新變種。”4月18日，上海生物制品研究所所長助理、研發部分子病毒研究室主任、中國科學院武漢病毒研究所百人計劃研究員陳則在接受科技日報獨家專訪時表示，應研究病毒的分子致病機制，掌控其在高致病性流感病毒的變異和進化過程中所起的作用，時刻警惕和冷靜看待這些流感基因的重組和變異。

　　H7N9有一個大家族 分子機制基本相同

　　據介紹，甲型流感病毒家族（即A型流感）以病毒表面突起的兩種蛋白質，即血凝素和神經氨酸酶（簡稱H和N）來區分，這個大“家族”中共有16種H和9種N，命名上便以其不同組合HxNy來命名，例如H1N1、H2N2、H7N9等。

　　既屬同源，這一型病毒基因的變異與重組是否有規律可循？

　　陳則回答：“由于甲型流感病毒的分子機制基本相同，引起過世界大流行的人類流感病毒均含有類似禽類流感病毒的基因片段。因此，對于其他種類的甲型流感病毒的基因重組與變異的研究，對H7N9同家族的機制機理研究具有重要參考價值。”

　　一般而言，水禽可以自然感染所有甲型流感病毒，并經糞便向環境中釋放病毒，通過直接傳播或候鳥的南北遷徙將病毒進一步散播開來，感染其他禽類和哺乳動物。2007年，陳則團隊對東亞候鳥遷徙路線上的重要棲息地和越冬地——中國洞庭湖濕地內水體，候鳥糞便和家禽中的禽流感病毒進行了調查，從洞庭湖水體樣本中分離到一株甲型禽流感病毒H10N8；在2009年到2010年，他們又從中國華中地區家禽市場中的家鴨中分離到H4N2以及H6N6亞型禽流感病毒。此項研究已經證明，能從禽類包括野鳥、籠養鳥、家養鴨、雞和火雞中分離到許多低致病性禽流感病毒，這些分離到的毒株包括了甲型流感病毒的所有16個H和9個N，因此，野生水禽被認為是動物流感的病毒儲存庫，此次人感染H7N9禽流感也是病毒庫中的一員。這一研究結論與近日中國科學院對于H7N9禽流感病毒的基因重配研究結果一致。

　　基因重排提高致病性 病毒混合變異可能繁衍新病種

　　近幾年，陳則團隊和中國科學院武漢病毒所的同事們開展了對禽流感病毒的分子流行病學研究以及生物學特性研究，初步分析了甲型流感病毒這個大“家族”中H10N8和H6N6型流感病毒毒力增強的分子機制。研究表明，不同毒株經過基因重排，會導致病毒提高致病性，單個氨基酸突變或幾個突變組合起來增強了病毒的毒力。

　　2007年10月，陳則從洞庭湖濕地的水體中分離出一株H10N8亞型禽流感病毒，研究證實H10N8亞型禽流感病毒是由不同毒株經過基因重排而產生的。動物感染實驗表明，最初野生型病毒分離株對雞沒有致病性，但一旦感染后，可在實驗雞的泄殖腔和咽部檢測到病毒而致病；陳則團隊用小鼠實驗模擬了流感病毒如何傳播至哺乳動物的過程。流感病毒僅在小鼠肺部傳到第2代，就能引起小鼠死亡。研究發現，病毒基因組內有多個位點的氨基酸發生替換，可能導致小鼠致病。

　　在2009年到2010年，該團隊從華中地區家禽市場中的家鴨中分離到H4N2以及H6N6亞型禽流感病毒。陳則發現，從中分離到的3株H6N6亞型病毒是由H6亞類病毒不同組之間的病毒經基因重排產生的。研究還發現：H6N6病毒在小鼠肺部傳了4代就能引起小鼠死亡，總共有17個位點發生了氨基酸的替代，可能單個氨基酸突變或幾個突變組合起來增強了病毒的毒力。通過對小鼠的病毒進行全基因組測序，證實了在代代相傳的過程中，正是由于病毒基因組內多個與病毒致病力密切相關的氨基酸發生了替換，才導致該毒株對小鼠的致病性迅速增強。

　　陳則團隊研究證明，H10N8和H6N6型禽流感病毒非常容易感染哺乳動物，但目前尚無這兩種禽流感感染人類的報道。這也許意味著，在將來，任何一個特定年，一些流感病毒種類可能會“消失”，但H10N8和H6N6這兩種病毒也可能會隨著時間衍變成或和其他流感病毒種類混合生成新的病毒，可能會導致人類世界一場新的流行病，如同近日出現的H7N9，對人類構成巨大威脅。