基石藥業連續提交三個新藥臨床試驗申請

　　近日，基石藥業（蘇州）有限公司（以下簡稱“基石藥業”或“公司”）在海外連續提交了三個其自主研發的新藥臨床試驗申請，分別是新型抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）全人源單克隆抗體CS1002、程序性死亡受體1（PD-1）抗體CS1003以及絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)小分子抑制劑CS3006。

　　CS1002是由基石藥業獨立開發的以CTLA-4為靶點的一種全人源免疫球蛋白IgG1單克隆抗體。前期研究結果已經表明，CS1002具有高度的選擇性、特異性，以及較強的親和力，有望為廣大癌癥患者提供一種新的治療選擇。未來在CS1002臨床研究中，在對其進行單藥臨床研究的基礎上，將主要開展與其他候選新藥聯合用藥的臨床研究。

　　細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）又稱CD152，是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質。CTLA-4可通過與其配體B7.1和B7.2分子結合后抑制T細胞激活，使腫瘤細胞免受T淋巴細胞攻擊。因此，阻斷CTLA-4的免疫效應可刺激免疫細胞大量增殖，從而誘導或增強抗腫瘤免疫反應。CTLA-4為包括腫瘤在內的許多疾病的免疫治療提供了新方法。

　　目前，百時美施貴寶（BMS）的Yervoy（Ipilimumab）是全球范圍內唯一一款上市的CTLA-4抑制劑，Yervoy尚未在中國上市。已獲得的生物活性功能檢測結果表明，CS1002對人CTLA-4具有較強的親和力，效果與Yervoy相當。

　　CS1003是通過雜交瘤技術平臺開發的一種針對PD-1的全長、全人源化免疫球蛋白G4 (IgG4)單克隆抗體，公司擁有該分子的全球開發權利。已有的研究結果表明，CS1003在體內試驗中表現出了良好的耐受性和有效性。在獲得澳大利亞Scientia臨床研究中心（Scientia Clinical Research）所屬中心倫理委員會的批準后，公司將在實體瘤患者中開展I期臨床研究。

　　基石藥業科學事務高級副總裁王辛中博士表示：“CS1003除了具有高親和力及特異性之外，還識別鼠的PD-1。這個特點將極大加強公司臨床前研究，尤其是拓寬利用腫瘤鼠模型組合用藥的試驗研究，加速以PD-1為主干與靶向藥物及其他腫瘤免疫藥物組合藥效評估，快速開發新的更加有效的臨床治療方案，早日惠及患者。”

　　PD-1全稱為細胞程序性死亡受體1，是一種主要表達在T細胞上的抑制性受體，在正常生理情形下，PD-1會通過與程序性死亡配體1或配體2（PD-L1 / PD-L2）結合抑制T細胞的活化及細胞因子的產生，進而起到保護機體免受自身免疫系統攻擊的作用。然而，研究發現，在人類的多種實體瘤以及一些血液惡性腫瘤細胞表面上也有大量表達的PD-L1分子，腫瘤細胞可以通過這些PD-L1分子與T細胞上的PD-1的結合成功逃避機體免疫系統的識別和攻擊。PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑制劑類的抗癌藥物可以阻斷這種“腫瘤免疫逃逸機制”，恢復患者機體內的免疫系統功能。

PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑制劑類的抗癌藥物可以阻斷這種“腫瘤免疫逃逸機制”，恢復患者機體內的免疫系統功能。（圖片來源：Nature官方網站）

　　目前，全球范圍共有兩款獲批的IgG4型PD-1單抗，分別是百時美施貴寶的Opdivo（nivolumab）和默沙東（MSD）的Keytruda（pembrolizumab）。不過，與大多數只能識別人源PD-1的抗體相比，基石藥業開發的CS1003抗體可以同時識別人源和鼠源的PD-1，在同源小鼠腫瘤模型的有效性測試中有很大的優勢。

　　CS3006是由基石藥業獨立開發的一種具有高度選擇性的MEK 1/2抑制劑，可通過與RAS-RAF-MEK-ERK信號通路中的MEK靶點結合來抑制腫瘤細胞的生長。前期研究已經顯示，CS3006具有良好的臨床前藥代動力學特性，并在動物腫瘤模型證實與抗PD-1抗體藥物具有協同作用，聯合用藥有望提高腫瘤患者治療的有效率，在更為廣泛的癌種中起到治療作用。

　　基石藥業首席醫學官楊建新博士表示：“已有同類藥物在臨床試驗中證實，MEK抑制劑和免疫治療的聯用在某些對免疫治療沒有明顯療效的適應癥上獲得了突破性的進展。CS3006作為特異性的MEK抑制劑，不僅可以與公司已有的腫瘤免疫骨架產品相聯合，還可以與公司產品管線中的其他靶向藥物相聯合，開發出對多個癌種更加有效的聯合治療方案。”

　　Ras/Raf/MEK/ERK信號通路是重要的細胞內信號轉導通路之一，該通路存在于大多數細胞中，且與多種細胞功能相關，可參與調節細胞生長、增殖、凋亡等多種生理過程。絲裂原活化蛋白激酶激酶MEK1/2屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它可激活ERK，是Ras與Raf的下游應答因子。通過抑制MEK的活性可以影響腫瘤的生存、增殖與分化。

　　目前，國際上已上市的MEK抑制劑有諾華（Novartis）的曲美替尼（trametinib）和羅氏（Roche）的Cotellic（cobimetinib）。其中，曲美替尼于2013年在美國獲批上市，適應癥為單藥治療BRAF V600E或 V600K突變的不可切除或轉移的黑色素瘤；于2014年獲得另一新適應癥，為與達拉菲尼聯合用于BRAF V600E或 V600K突變的不可切除或轉移的黑色素瘤；于2017年再次獲得適應癥擴大，為與達拉菲尼聯合用于BRAF V600E突變的非小細胞肺癌。Cotellic于2015年在美國獲批上市，適應癥為vemurafenib聯合用于BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉移的黑色素瘤。前期研究已表明，基石藥業的CS3006在腫瘤細胞系中顯示出了與曲美替尼相當的MEK1/2激酶抑制活性，以及比曲美替尼更有效的抗細胞增殖活性。

　　“公司成立至今，在短短的18個月時間內，我們不僅成功將我們的PD-L1單抗CS1001在中國推進到了I期臨床階段，而且還在全球研發戰略布局上邁出了重要的步伐。”基石藥業首席執行官江寧軍博士表示：“2017年12月，我們已經順利完成三個候選新藥國際臨床試驗申請，這將進一步豐富公司未來在免疫聯合治療方面的臨床研究策略，加速推動一批腫瘤創新藥物及治療方案早日成功上市，滿足廣大病患的醫療需求。”