結直腸癌(CRC)是一種高度惡性的疾病，已奪去數百萬人的生命。遠處轉移是結直腸癌相關死亡的主要原因，肝臟和肺是最常受累的器官。大約20%的新診斷患者表現為轉移性CRC (mCRC)，其結果令人沮喪。
由于化療的局限性，單用化療的5年生存率僅為10.8%。聯合治療可能是提高抗腫瘤藥物療效的一種有前途的方法，并且具有可接受的毒性。因此，我們迫切需要揭示多發性結直腸癌的潛在機制，并開發新的治療策略。
近日，來自第四軍醫大學的研究者們在Theranostics雜志上發表了題為“FGF19-mediated ELF4 overexpression promotes colorectal cancer metastasis through transactivating FGFR4 and SRC”的文章，該研究證明了ELF4在結直腸癌轉移過程中的重要性，靶向ELF4相關的正反饋通路可能代表著一種新的治療策略。
轉移是結直腸癌患者高致死率的原因之一。不幸的是，操縱結直腸癌轉移的分子機制仍不清楚。在本研究中，研究者研究了ETS家族成員E74樣因子4(ELF4)在促進結直腸癌進展中的作用。
研究者采用實時定量聚合酶鏈式反應、免疫組織化學和免疫印跡等方法檢測ELF4在人結直腸癌標本和結直腸癌細胞系中的表達。通過體外Transwell實驗和體內轉移模型評價大腸癌細胞的遷移和侵襲表型。采用RNA測序的方法對ELF4的下游靶點進行了研究。用熒光素酶報告實驗和染色質免疫沉淀實驗確定ELF4相關的轉錄調控。
研究者發現ELF4升高與結直腸癌患者的遠處轉移、晚期AJCC分期和預后不良呈正相關。ELF4的表達也是預后不良的獨立預測因素。ELF4的過表達通過反式激活其下游靶基因成纖維細胞生長因子受體4(FGFR4)和SRC原癌基因非受體酪氨酸激酶(SRC)來促進結直腸癌轉移。成纖維細胞生長因子19(FGF19)通過ERK1/2/SP1軸上調ELF4表達。
臨床上，ELF4的表達與FGF19、FGFR4和SRC呈正相關，FGF19/ELF4、ELF4/FGFR4或ELF4/SRC同時陽性的結直腸癌患者預后最差。此外，FGFR4抑制劑BLU-554和SRC抑制劑KX2-391的聯合使用顯著抑制了ELF4介導的CRC轉移。
綜上所述，本研究發現FGF19-FGFR4通過ERK1/2/SP1軸上調ELF4的表達，ELF4的過表達通過反式激活FGFR4和SRC促進結直腸癌轉移，形成正反饋環。聯合靶向FGFR4和SRC有效地阻斷了正反饋回路，顯著抑制了結直腸癌的轉移。本研究可能為了解結直腸癌轉移的潛在機制提供新的見解，并可能有助于開發有前景的結直腸癌治療策略。
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