研究發現致癌基因MYG1通過協調核線粒體功能驅動糖酵解和結直腸癌惡化

　　代謝重塑是應激狀態下腫瘤存活的一種方法。然而，仍不清楚結直腸癌代謝重塑的分子機制。黑素細胞增殖基因1（MYG1）是一種3′-5′RNA核酸外切酶，在線粒體功能中起關鍵作用。 

　　2024年6月11日，南方醫科大學周軍及鄭浩軒共同通訊在Nature Communications 在線發表題為“MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear-mitochondrial collaboration”的研究論文，該研究發現結直腸癌發生過程中MYG1表達升高，高表達的MYG1加速糖酵解和結直腸癌進展，且不依賴于其核酸外切酶活性。從機制上講，細胞核MYG1募集HSP90/GSK3β復合物來促進PKM2磷酸化，增加其穩定性。 

　　PKM2轉錄激活MYC并促進MYC介導的糖酵解。相反地，c-Myc也通過轉錄上調MYG1表達，驅動CRC進展。同時，線粒體MYG1一方面抑制氧化磷酸化，另一方面阻斷Cytc從線粒體釋放，抑制細胞凋亡。臨床上，KRAS突變患者高表達MYG1，表明其糖酵解水平高，預后不良。靶向MYG1可能會擾亂結直腸癌的代謝平衡，是結直腸癌診斷和治療的潛在靶點。 

　　結直腸癌是全球第三大最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第二大原因，通常在晚期臨床階段被診斷出來，世界上每年約有900,000人死于結直腸癌。腫瘤的異質性增加了治療的難度和復雜性，代謝重塑是癌癥的標志，使得結直腸癌細胞能夠在復雜的應激條件下存活。了解代謝重塑的機制將為預防結直腸癌和改善患者預后提供新方法。 

　　MYG1（黑色素細胞增殖基因1）是未表征的蛋白家族UPF0160唯一成員。該家族的蛋白質含有大量的金屬結合殘基，表明了磷酸酯酶的功能。保守的DHH（Asp-His-His）基序對其3′?5′核酸外切酶活性至關重要，已有研究表明人和小鼠MYG1蛋白的N末端區域存在核和線粒體靶向信號，表明能夠定位核和線粒體。在釀酒酵母中，MYG1加工RNA并偶聯細胞核和線粒體的翻譯過程，充當核-線粒體串擾的協調者，其雙重定位對于線粒體活性和細胞呼吸至關重要，而雙重定位則取決于其核酸外切酶活性。值得注意的是，MYG1缺陷小鼠在應激誘導中的反應發生改變。MYG1與白癜風的發展以及抗病毒反應之間存在潛在關聯，最新研究也揭示了其在癌癥中的致癌作用。MYG1激活AMPK/mTOR復合體1信號通路并抑制肺腺癌細胞的自噬。盡管已有上述發現，但尚不清楚MYG1在腫瘤中的特異性功能，尤其是在結直腸癌中。 

致癌基因MYG1與結直腸癌惡化和不良預后相關（摘自Nature Communications ）

　　細胞通過氧化磷酸化獲取能量，用于生理條件下的各種活動。然而，腫瘤細胞糖酵解增強且發生代謝重塑，為快速增殖、分裂和重塑有利的代謝微環境提供了物質基礎。丙酮酸激酶（PK）是有氧糖酵解的關鍵限制因素。PK催化糖酵解的最后一步，即通過將磷酸基團轉移到ADP上催化磷酸烯醇丙酮酸（PEP）轉化為丙酮酸。PKM2在各種組織和細胞類型中廣泛表達，參與各種癌細胞的代謝過程。由同一單體組成的PKM2二聚體和四聚體表現出不同的生物學效應。PKM2四聚體主要起丙酮酸激酶的作用，PKM2二聚體則與HIF1α、β-連環蛋白共同作為蛋白反式激活劑，并作為蛋白激酶調節基因表達。細胞核和線粒體功能的同步對于細胞生物能量學和腫瘤代謝重塑至關重要，部分典型的致癌基因和抗癌基因在癌細胞代謝重編程中起著核心作用。 

　　該研究致力于鑒定定位于細胞核和線粒體、可能在結直腸癌代謝重編程中發揮核心作用的其他蛋白質，作者發現了致癌基因MYG1觸發結直腸癌的代謝轉變，通過協調細胞核和線粒體功能促進糖酵解，而不依賴于其核酸外切酶活性。研究MYG1的功能和作用機制可以加深研究人員對腫瘤代謝的了解，為靶向治療提供可能。