夏國良與張美佳師生倆的SCIENCE故事

　　一個世紀以來，生殖生物學中有一個未解的謎團，那就是：是什么物質抑制了卵母細胞的成熟？最近，這一謎團得以解開。

　　中國農業大學農業生物技術國家重點實驗室夏國良教授課題組和美國杰克遜研究所John Eppig教授課題組合作研究成果證實：卵泡中的顆粒細胞分泌C-型鈉肽及其受體NPR2是控制卵母細胞成熟的重要因子。這一成果發表在今年10月15日出版的《科學》（SCIENCE）雜志上。

　　初冬時節，記者慕名采訪了這篇論文的通訊作者夏國良教授和他的弟子、論文第一作者張美佳副教授。

　　夏國良教授是我國生殖生物學界的知名學者。1991年，在原北京農業大學獲得了博士學位后，夏國良被公派到丹麥國家教學研究醫院生殖生物學實驗室從事博士后工作，師從國際著名胚胎學家、有著丹麥“試管嬰兒之母”美譽的Byskov教授。

　　很快，夏國良就參與到Byskov教授“細胞成熟因子的提取和鑒定”課題和研究團隊中去。“細胞成熟因子”是Byskov教授在上世紀60年代提出的，但一直沒有建立合適的模型來證明這種物質。雖然一度采用小鼠胚胎性腺做模型，但周期長，變化大，穩定性差，收效甚微。夏國良加入到這個課題時，此項研究似乎已經“山窮水盡”難以為繼了。

　　夏國良參與研究后，提出卵母細胞是鑒定這種物質的好模型。這一方法被Byskov教授采納，只用了三個月就建立了新的模型，事實證明效果理想，使研究工作進展順利。到丹麥工作的第十個月，由于工作出色，他從博士后被高薪聘請為客座研究員。

　　在丹麥，夏國良和他的同事以實驗證明了“卵細胞成熟因子”的性質、結構、分子量，并提純這種物質，先后在國際最具權威的學術期刊上發表了系列論文。1995年6月，更是在國際頂尖學術雜志NATURE發表論文《細胞成熟促進物質的提取和鑒定》。

　　在此之前，1994年1月，在35歲生日那天，夏國良回到祖國。很快，他被破格提升為教授，1995年又評為博士生導師。在回國人員啟動基金和國家自然科學基金的資助下，夏國良繼續研究促性腺激素誘導卵母細胞體外成熟的作用機制。2001年，他被聘為國家第四批“長江學者獎勵計劃”教授。

　　2002年，夏國良招收了一名新弟子，他就是今天SCIENCE論文的第一作者張美佳。1994年，從當時的西北農業大學動物醫學院本科畢業后，張美佳被推薦攻讀本校獸醫產科學專業碩士研究生學位。1997年碩士畢業后，他來到成都大熊貓繁育研究基地從事大熊貓的繁殖科研工作。2000年10月，赴日本九州大學資源與環境學院從事了為期一年的大熊貓繁殖、豬卵母細胞冷凍等合作研究。歸國后的第二年，張美佳來到中國農業大學生物學院師從夏國良攻讀生理學博士學位。

　　在學習和工作期間，張美佳長期從事哺乳動物的生殖生物學的研究，包括卵母細胞的體外成熟、受精等。而導師夏國良也十分感興趣的卵母細胞的成熟和受精機理方面的研究，也成為張美佳研究的重點。

　　“陰陽相和，化生萬物，萬物生生不息”，生命繁衍是產生一切人類文明的前提。2002年考入中國農業大學，到2005年留校任教至今，張美佳一直從事鈉鈦系統在卵母細胞減數分裂阻滯中的作用機制研究。

　　現代生物技術在動物繁殖領域及人類輔助生殖的應用中，成熟卵母細胞的質量至關重要。以往研究發現，正常卵巢卵泡中的卵母細胞一直停滯于減數分裂的前期，不能成熟，只有在促性腺激素周期性排卵前峰的作用下才能成熟和排卵。卵母細胞成熟阻滯的分子機理是什么？一個多世紀以來，科學家在這方面進行了大量的研究，但始終是未知之謎。雖然上世紀60年代國外就有科學家推測卵巢中分泌一種抑制卵母細胞成熟的小分子蛋白質，但一直沒有得到證明。

　　在夏國良的指導下，張美佳試圖解開這一謎團。

　　張美佳的研究從“利鈉肽家族”開始。科學家迄今發現，利鈉肽家族是由心房利鈉肽、腦利鈉肽、C型利鈉肽及三個類型受體所構成的三個內源型配體系統，它們在中樞神經系統內有廣泛分布。

　　20世紀50年代，科學家發現心房細胞內含有一種特殊的分泌顆粒，將它稱為致“辭密體”。1981年，此生理活性物質經科學家De Bold等鑒定，并將其命名為心房利鈉肽（ANP）。1988年，由科學家Sudoh等首先從豬腦中分離純化了一種新的利鈉肽，稱為腦利鈉肽（BNP）。1990年，Sudoh等又發現了C-型利鈉肽（CNP），它與心房利鈉肽、腦利鈉肽一樣，同屬于利鈉肽系統。不同的是，心房利鈉肽和腦利鈉肽在健康成人體內分別由心房和心室分泌。相反，C-型利鈉肽不是由心臟組織分泌，主要是由腦、腦下腺、血管內皮、腎臟及母體生殖部位等來分泌。

　　過去，探討卵母細胞成熟分子機理的科學家們，都把目光集中在“心臟荷爾蒙”——心房利鈉肽、腦利鈉肽上，卻忽視了利鈉肽家族的新成員——C-型利鈉肽。

　　張美佳也花了很長時間去研究心房利鈉肽在小鼠卵母細胞成熟中的作用，雖然取得了一些進展，卻始終沒有太大的突破。有一天，張美佳的大腦中突然“靈光”一閃：為什么不試試看C-型利鈉肽在小鼠卵母細胞成熟中的作用呢？

　　英國著名科學法拉第曾有名言：“一旦科學插上‘幻想’的翅膀，它就能贏得勝利”，但在當時，張美佳卻不知道這突然降臨的“靈感”真的為他的科研找到了一把開啟未知世界的“金鑰匙”。

　　張美佳心無旁騖，潛心鉆研。2005年博士畢業時，他已經在卵母細胞的成熟和受精機理研究領域發表了多篇高水平論文，并得以在留校任教的當年就提升為副教授。

　　張美佳更加努力。“他最大的特點就是能夠靜下心來，踏踏實實做實驗”，夏國良如此評價這位已成副教授的學生：“過去五年，他經常晚上12點還不睡覺，待在實驗室里做實驗。”

　　“機會總是留給有準備的人”，夏國良、張美佳都十分認同這句話。經過近八年的探索，張美佳迎來了一次好的機遇——2009年，作為國家公派出國留學、派出工作項目的受益者之一，遠赴美國杰克遜實驗室（The Jackson Laboratory）開展研究工作。

　　“這項研究的‘臨門一腳’是在杰克遜實驗室完成的”，身材高大，性格開朗，酷愛球類運動的夏國良如此形容。而相對靦腆內斂、不茍言語的張美佳也直言：“實驗都是在那里完成的，但后來的文章通訊作者、第一作者都是‘外人’，真是很少見的。”

　　建立于1929年的杰克遜實驗室，是一個非贏利性的獨立研究機構。80多年以來，實驗室的科學家們一直從事基于小鼠的生物醫學研究，并在小鼠的繁育、小鼠遺傳學和在研究中如何選擇運用自發基因突變小鼠方面積累了大量的寶貴知識和經驗。這家被實驗動物管理評估認證聯合會（AAALAC）認證的實驗室，有著良好的實驗條件和基因突變小鼠模型，在《The Scientist》雜志評選的“2009年最好的博士后機構TOP40”中排名第二。

　　在這里，張美佳和John Eppig教授合作，開始利用自發突變小鼠模型開展研究。根據以往的RNA干擾實驗基礎，他們首先對C-型鈉肽的受體Npr2基因突變小鼠進行激素處理，誘導卵泡的發育，終于使該突變小鼠的表型完美地表現出來了。由于C-型鈉肽突變小鼠在出生后7天會逐漸死亡，他們就將該新生小鼠的卵巢移植到具有免疫缺陷的雌鼠腎囊下，讓該卵巢上的卵泡充分發育長大。最終的結果與其受體突變小鼠的表型一致。

　　研究發現，卵泡中的顆粒細胞分泌C-型利鈉肽，并通過其受體NPR2產生cGMP阻止卵母細胞內cAMP的降解，從而抑制了卵母細胞的成熟。只有當周期性促性腺激素峰出現時下調了C-型鈉肽的分泌，才能解除其對卵母細胞成熟的抑制，進而引起卵母細胞的成熟和排卵。研究結果證實，C-型鈉肽及其受體NPR2缺失將導致卵泡中卵母細胞的提前成熟。

　　這一研究為揭示卵母細胞成熟的分子機制提供了重要的理論依據；對于揭示促性腺激素精確調控卵母細胞成熟與排卵的同步化，以及雌性的正常受精等機理具有重要的生物學意義；為今后人類卵巢早衰和卵巢多囊癥的發病機理研究提供重要的理論參考；同時也為動物高效繁殖技術的應用奠定重要基礎。

　　正因為如此意義，一篇題為“Granulosa Cell Ligand NPPC and Its Receptor NPR2 Maintain Meiotic Arrest in Mouse Oocytes”的研究論文才被SCIENCE雜志接收并發表。

　　當年，老師夏國良的科研成果在NATURE發表時，年屆36歲；與他相似，張美佳今年正值不惑。在未來，迎接我們的還會是怎樣的驚喜呢？

　　這是一對性格炯異的師生。夏國良教授活潑開朗、和藹可親，張美佳博士性格沉穩、含蓄內斂，但在科研工作中卻成了最好的“黃金搭檔”。老師把握方向，思維開闊，學生嚴謹踏實，堅持不懈。一如戰場，運籌帷幄，決勝千里。

　　他們還有些許相同的求學經歷：夏國良教授本科就讀于寧夏農學院，張美佳博士畢業于西北農業大學，他們的起步并非知名學府；他們都以進入中國農業大學攻讀研究生學位踏入科研工作的新殿堂；他們都受益于國家公派出國項目，并抓住機遇書寫成長的華麗篇章。

　　小時候學自然，對達爾文產生了興趣，對他的一段話記憶猶新：“我能成為一個科學家，最主要的是：對科學的愛好，思索問題的無限耐心；在觀察和收集事實上的勤勉；一種創造力和豐富的常識”，在與夏國良教授、張美佳博士聊天時，能從他們身上體會到這些東西。

　　也許，這就是他們成功的秘訣。