外顯子測序發現新的漸凍人基因

　　最近，由美國馬薩諸塞大學醫學院（UMMS）John Landers博士帶領的一個國際科學家小組，利用一種創新的外顯子組測序策略發現，TUBA4A——編碼Tubulin Alpha 4A蛋白質的基因，與家族性肌萎縮性側索硬化癥（ALS，一種致命的神經系統疾病，也被稱為葛雷克氏癥）有關。相關研究結果發表在2014年10月22日的國際權威學術期刊《神經元》（Neuron）。

　　外顯子組測序與全基因組測序形成對照，只測定基因組中的蛋白質編碼基因，可能是確定致病基因突變一種有效而經濟合算的策略。然而，外顯子組測序的應用可能是有限的，因為所有人都攜帶許多罕見遺傳變異，這些遺傳變異并不引起疾病，無非是正常的遺傳背景噪聲。分離致病遺傳變異，需要來自受影響家庭中多個人的DNA才能夠成功。對于遲發性疾病如ALS，在一個單獨家庭中找到足夠的患者進行測序，往往是不可能的。

　　為了克服這一限制，Landers和他的同事，在363名家族性ALS患者中，進行了全外顯子組掃描，每名患者的家庭中都有一名成員患有此病。研究人員對這些患者基因組中的每個編碼基因進行了分析，然后他們尋找罕見、有害突變的模式，與一般人群相比，這些突變似乎更頻繁地出現在ALS患者中。

　　UMMS神經學教授Landers稱：“我們中的每一個人都攜帶罕見突變，這些突變使疾病相關基因的識別變得困難。通過分析我們患者中每一個基因的突變率，并將它們與一般人群進行比較，我們能夠表明，TUBA4A基因在患者中具有高頻率的突變。”

　　Landers及其同事進一步實驗發現，事實上，TUBA4A基因突變與ALS有關。TUBA4A編碼Tubulin Alpha 4A蛋白質，存在于所有人體組織，其在大腦中具有最高的表達水平。在神經細胞中，TUBA4A負責將來自細胞一部分的關鍵構建模塊，轉移到另一部分。特別是，TUBA4A可幫助構建微管網絡——神經細胞的一個最重要結構組件。Landers及其同事發現，突變的TUBA4A蛋白，通過削弱整個微管網絡，對神經元是有害的。

　　Landers說：“這表明了識別可引起ALS的更為罕見突變的重要性，因為它們可能指向常見通路，這些通路改變會引發運動神經元死亡。 TUBA4A是與ALS有關的幾個細胞骨架基因的其中一個。這使我們更加認識到，細胞骨架的結構和動力學，可能在疾病的發展過程中發揮重要的作用。”

　　ALS是一種漸進性神經退行性疾病，影響中樞神經系統的運動神經元。當運動神經元死亡時，大腦往身體肌肉發送信號的能力就被破壞。這會導致肌肉自主運動喪失、癱瘓、最終呼吸衰竭。大多數ALS病例的原因是未知的。大約10%的病例是遺傳性的。雖然UMMS和其他機構的研究人員已經確定了幾個可引起遺傳性或家族性ALS的基因，但是這些病例中有近三分之一遺傳原因是未知的。

　　Landers說：“從ALS研究團隊，到通過大型國際合作（如本研究）測定數以千計患者的基因組，所開展的不斷努力，將是確定新的致病基因和通路的一個寶貴資源，這些新基因和通路可能是治療性干預的靶標。”